NUEM Blog

Expert Commentary

Dit is een uitstekende post over het beheer van supratherapeutic INR bij patiënten die vitamine K antagonist therapie nemen – en zoals u beschrijft, is er niet een one-size-fits-all aanpak. Warfarine is berucht als één van de moeilijkste medicaties om te beheren, gebaseerd op de smalle therapeutische index, variabele dosisrespons, klinisch significante interacties tussen dieet en medicatie, vertraagd begin en vertraging van de werking en de nood aan frequente monitoring. Gelukkig heeft warfarine een tegengif in de vorm van vitamine K. Maar de keuze van het tijdstip van toediening van dit tegengif (en de zwakke punten van dit tegengif), samen met andere therapieën zoals protrombinecomplexconcentraten (PCC’s) en vers ingevroren plasma, zijn niet eenvoudig en hangen af van een aantal factoren. In aanvulling op uw uitstekende leerpunten, heb ik hieronder enkele aanvullende overwegingen uiteengezet.

Levensbedreigende bloedingen

In de setting van levensbedreigende bloedingen, dicteren richtlijnen onze therapeutische aanpak, die bestaat uit het vasthouden van warfarine en het toedienen van 4-factor PCC en intraveneuze vitamine K (10 mg langzame infusie gedurende 20-60 minuten)1.

Minder ernstige bloedingen

Het beheer van levensbedreigende bloedingen is duidelijk en vereist een agressieve therapie. Maar hoe behandelen we de patiënt met een matig verhoogde INR maar slechts een kleine bloeding? In het geval van een kleine bloeding (zoals intermitterende epistaxis), is het doel de INR te herstellen tot het doelbereik, zonder te leiden tot subtherapeutische antistolling, waardoor het risico op trombose ontstaat. Er bestaat algemene consensus over het aanhouden van een dosis warfarine in deze scenario’s, maar over de keuze om vitamine K toe te dienen is gediscussieerd. De keuze van de aanpak moet afhangen van het waargenomen risico op bloeding, de omvang van de bloeding, de plaats van de bloeding, de INR waarde (en de trend in INR waarde), comorbiditeiten (inclusief indicatie voor antistolling) en het risico op trombo-embolie. De nadelen van het toedienen van vitamine K zijn het vermelden waard, omdat ze soms worden overschaduwd door onze focus op het bieden van actieve behandeling (onbetwistbaar noodzakelijk in het geval van een levensbedreigende bloeding). Overmatige toediening van vitamine K kan leiden tot warfarineresistentie gedurende 1-2 weken, waardoor uitgebreide overbruggingstherapie nodig kan zijn zodra de antistolling wordt hervat. Voor patiënten met een hoog trombo-embolisch risico, slechte therapietrouw, hogere INR doelen of comorbiditeiten kan dit gecompliceerd worden en is zeker niet zonder risico.

Een verhoogde INR zonder bloeding

De ACCP-richtlijnen van 2012 bevelen toediening van oraal vitamine K (2,5-5mg) aan bij patiënten zonder een actieve bloeding die een INR>10 hebben (1). Andere deskundigen en de ACCP-richtlijnen van 2008 gebruiken een meer conservatieve cutoff van 9 (2). Voor patiënten met INR’s tussen 4,5 en 10 zonder tekenen van bloeding, suggereren de 2012 ACCP richtlijnen tegen het routinematig gebruik van vitamine K. In dit bericht maak je een geweldig punt met betrekking tot het beheer van INR’s 5-9 zonder bloeding. Dat wil zeggen, de toediening van vitamine K kan wel of niet worden toegediend, afhankelijk van het risico op bloedingen. Lage dosis vitamine K toediening zou meer overwogen moeten worden bij patiënten met een hoog risico op bloeding (ouderen, eerdere bloeding) en een lager risico op trombo-embolie. Een retrospectieve review van 633 patiënten met een verhoogde INR >6 identificeerde risicofactoren voor trage spontane verlaging van supratherapeutische INR, waaronder oudere leeftijd, hogere index INR, lagere onderhoudsdosis warfarine, gedecompenseerd hartfalen en actieve kanker (3). Kennis van deze risicofactoren kan helpen bij de besluitvorming over het al dan niet toedienen van vitamine K.

Urente operatie/procedure

Patiënten die vitamine K-antagonisten gebruiken en die met spoed (dezelfde dag) moeten worden geopereerd of een invasieve ingreep moeten ondergaan, verdienen verdere bespreking. Deze patiënten worden op dezelfde wijze behandeld als die met levensbedreigende bloedingen – d.w.z. vitamine K (10mg IV) en 4-factor PCC. Voor patiënten die 24 uur kunnen wachten, is een lage dosis vitamine K (1-2,5 mg PO) meestal voldoende om de INR om te keren. In deze gevallen kunnen 4-factor PCC en intraveneus vitamine K worden vermeden.

Specifieke behandelingen

Met betrekking tot de specifieke behandelingen om supratherapeutische INR om te keren, enkele punten om in gedachten te houden:

1. Vitamine K (fytonadion): wordt meestal intraveneus of oraal toegediend.

• Voor levensbedreigende bloedingen wordt de voorkeur gegeven aan intraveneuze vitamine K vanwege het snellere begin van de werking (die nog steeds vertraagd is, ~3-8 uur), maar sneller dan oraal (start ~24 uur)

• Subcutane toediening wordt over het algemeen zo mogelijk vermeden vanwege de onregelmatige absorptie

• Intramusculaire toediening wordt over het algemeen vermeden vanwege het risico van hematoom bij een anticoagulerende of overanticoagulerende patiënt

2. Protrombine complex concentraat (PCC):

• 4-factor PCC’s (factoren II, VII, IX, X): eerstelijnstherapie bij levensbedreigende bloedingen

• Geactiveerd PCC (aPCC): factor VII is meestal aanwezig in de geactiveerde vorm, die mogelijk prothrombotischer is dan niet-geactiveerd PCC

• Sommige PCC-producten bevatten heparine en mogen NIET worden toegediend aan een patiënt met een voorgeschiedenis van door heparine geïnduceerde trombocytopenie

Kortom, patiënten met een levensbedreigende bloeding die vitamine K-antagonisttherapie gebruiken, moeten dringend worden geëvalueerd en behandeld met PCC en IV vitamine K. Behandeling met PCC is van het grootste belang, omdat de INR binnen 30 minuten kan worden gecorrigeerd, in tegenstelling tot enkele uren na IV vitamine K toediening (aanvang afhankelijk van de lever synthese van nieuwe stollingsfactoren). Voor patiënten met een supratherapeutische INR zonder bloeding en patiënten met een minimale bloeding is een mildere aanpak aangewezen, die bestaat uit het weglaten van de warfarinedosis +/- lage doses oraal vitamine K om de INR te corrigeren en bloeding te voorkomen, maar niet subtherapeutische antistolling. Tenslotte is het belangrijk na te gaan of er bijkomende verklaringen zijn voor de supratherapeutische INR door na te gaan of de patiënt de juiste dosis warfarine innam en of er recente veranderingen zijn in het dieet of nieuwe medicatie die een wisselwerking kan veroorzaken. Indien de therapie moet worden hervat, zijn deze vragen bijzonder nuttig om te beslissen hoe en wanneer de antistolling moet worden hervat.

1. Holbrook A, Schulman S, Witt DM, et al. Evidence-based management of anticoagulant therapy: Antitrombotische therapie en preventie van trombose, 9e ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e152S.

2. Ansell J, Hirsch J, Hylek E, et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: Richtlijnen voor Evidence-Based Clinical Practice van het American College of Chest Physicians (8e editie). Chest 2008;133(6 Suppl):160S.

3. Hylek EM, Regan S, Go AS, Hughes RA, Singer DE, Skates SJ. Clinical predictors of prolonged delay in return of the international normalized ratio to within the therapeutic range after excessive anticoagulation with warfarin. Ann Intern Med. 2001;135(6):393.