Oral Contraceptive Use
Het verband tussen het gebruik van orale anticonceptiemiddelen en beroerten werd al in 1969 aangetoond, met meldingen van een tot zes maal hoger risico op beroerten.161 Deze vroege studies hadden echter betrekking op orale anticonceptiemiddelen die relatief hoge doses hormonen bevatten, in tegenstelling tot de laaggedoseerde oestrogeenpreparaten die tegenwoordig worden gebruikt.
De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft de grootste case-controlstudie uitgevoerd naar het gebruik van orale anticonceptiemiddelen en het risico op beroertes. Bij 697 vrouwen in de leeftijd van 20 tot 44 jaar met een ischemische beroerte was de aangepaste odds ratio voor het optreden van een beroerte bij vrouwen die orale anticonceptiva gebruikten in vergelijking met vrouwen die ze nooit hadden gebruikt 3,0 (95% CI: 1,65 tot 5,4) bij Europeanen en 2,9 (95% CI: 2,15 tot 4,00) bij niet-Europeanen.162 Een voorgeschiedenis van hypertensie of tabaksgebruik verhoogde het risico in beide groepen, en het risico was lager als vrouwen een bloeddrukmeting hadden ondergaan voordat ze met het middel begonnen. Bij Europese proefpersonen was de odds ratio bij vrouwen die preparaten met minder dan 50 μg oestrogeen gebruikten 1,53 (95% CI: 0,71 tot 3,31), vergeleken met 5,3 (95% CI: 2,56 tot 11,0) bij degenen die preparaten met een hogere dosis gebruikten. De conclusies van het onderzoek waren dat de totale incidentie van beroerte bij jonge vrouwen laag is, en dat het toerekenbare risico als gevolg van het gebruik van orale anticonceptiemiddelen klein is. Vrouwen die orale anticonceptiva gebruiken, kunnen het risico op een beroerte waarschijnlijk verminderen door conventionele risicofactoren zoals tabaksgebruik en hypertensie aan te passen.
Een andere grote case-control studie op bevolkingsniveau, uitgevoerd in de Kaiser Permanente Medical Centers in Noord-Californië, nam 408 gevallen van beroerte waar bij meer dan 1 miljoen vrouwen.163 Er werd een incidentie van beroerten berekend van 11,3 per 100.000 vrouwenjaren met een odds ratio van 1,18 (95% CI: 0,54 tot 2,59) voor ischemische beroerten en 1,14 (95% CI: 0,6 tot 2,16) voor hemorragische beroerten bij gebruiksters van orale anticonceptiva, van wie de meesten laaggedoseerde oestrogeenformuleringen gebruikten. Net als in de studie van de Wereldgezondheidsorganisatie werd een positieve interactie vastgesteld tussen orale anticonceptiemiddelen en roken, met een verhoging van het risico op een hemorragisch beroerte. Op basis van de bevindingen in dit onderzoek leken orale anticonceptiva met lage doses oestrogeen het risico op een beroerte niet te verhogen.
In een gepoolde analyse van twee bevolkingsonderzoeken vonden Schwartz en medewerkers een aangepaste odds ratio voor ischemische beroerte bij huidige gebruikers van orale anticonceptiemiddelen met lage doses van 0,66 (95% CI: 0,29 tot 1,47) vergeleken met vrouwen die nooit orale anticonceptiemiddelen hadden gebruikt, en een odds ratio van 0,95 (95% CI: 0,46 tot 1,93) voor hemorragische beroerte.164 De odds ratio’s stegen tot 2,08 en 2,15 voor respectievelijk ischemische en hemorragische beroerte bij huidige orale anticonceptie gebruiksters die ook een voorgeschiedenis van migraine hadden. Deze resultaten moeten echter met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, omdat hemiplegische migraine verkeerd kan worden gecategoriseerd als beroerte, waardoor het berekende risico op een beroerte bij deze patiënten kunstmatig wordt verhoogd.
Hoe dan ook, de gegevens suggereren opnieuw dat vrouwen die lage doses orale anticonceptiva gebruiken geen verhoogd risico op een beroerte lopen.165-169 Met een incidentie van 11 gevallen per 100.000 vrouwenjaren wijzen de auteurs erop dat zelfs bij een aangenomen relatief risico van 2, slechts één extra beroerte per 100.000 vrouwenjaren zou optreden als gevolg van oraal anticonceptiegebruik, en dat de anticonceptieve en niet-contraceptieve voordelen van het middel veel groter zijn dan de mogelijke risico’s. Evenzo schat Thorogood in een van de meest uitgebreide literatuuroverzichten tot nu toe dat het gebruik van laaggedoseerde orale anticonceptiemiddelen het risico op een beroerte met niet meer dan één gebeurtenis per 50.000 vrouwenjaren verhoogt, wat aanzienlijk minder is dan het risico op een beroerte als gevolg van zwangerschap.170 Gillum en collega’s vonden een iets hoger risico op een beroerte in hun meta-analyse van 73 onderzoeken naar ischemische beroerten en het gebruik van orale anticonceptiva, en vonden 4,1 ischemische beroerten per 100.000 extra, met een relatief risico van 1,93 voor laag-oestrogene preparaten.171 Hoewel de gegevens dus enigszins tegenstrijdig zijn, lijkt het erop dat zelfs als laaggedoseerde orale anticonceptiva het risico op een beroerte verhogen, deze verhoging zo klein is dat het niet nodig is het huidige voorschrijfgedrag te veranderen. Gezien het additieve risico op beroerten dat traditionele risicofactoren bij gebruiksters van orale anticonceptiva (zoals hypertensie, roken en diabetes) lijken op te leveren, is zorgvuldiger onderzoek vereist en moet het gebruik van orale anticonceptiva bij deze patiënten met een “hoger risico” misschien zelfs worden ontmoedigd.
Er zijn drie grote klinische trials geweest die de relatie tussen beroerten en postmenopauzale hormoonvervangingstherapie hebben onderzocht. Twee studies richtten zich op secundaire preventie, de Heart and Estrogen/Progesterone Replacement Study (HERS)172 en de Women’s Estrogen for Stroke Trial (WEST),173 terwijl de derde, het Women’s Health Initiative (WHI), primaire preventie onderzocht.174 Alle geven aan dat hormoontherapie na de menopauze niet effectief is in het verminderen van het risico van een recidief beroerte of overlijden bij vrouwen met een bestaande vaatziekte of voor het voorkomen van een eerste beroerte.175 Met name de Women’s Estrogen for Stroke Trial en de Women’s Health Initiative studies toonden een verhoogd beroerterisico aan bij personen die actieve hormoonvervangingstherapie gebruikten, met een relatief risico van 2,3 gedurende de eerste 6 maanden in de Women’s Estrogen for Stroke Trial en de Women’s Health Initiative trial die werd beëindigd vanwege een toename in vasculaire voorvallen met een absolute toename van 8 beroertes per 10.000 persoonsjaren. Daarom moet in het algemeen langdurige postmenopauzale hormoonvervangingstherapie worden ontraden bij personen met een risico op cerebrovasculaire voorvallen.
Bij de pathogenese van beroerten bij gebruik van orale anticonceptiepreparaten zijn waarschijnlijk verschillende mechanismen betrokken. Orale anticonceptiva kunnen een predispositie voor hypercoagulabiliteit veroorzaken en worden geassocieerd met een hoger risico op veneuze trombo-embolische aandoeningen.176 Bovendien kunnen vrouwen die al een risico op vaatziekten lopen vanwege andere oorzaken, zoals tabaksgebruik, hypertensie, factor V Leiden-mutatie of erfelijke coagulopathieën, een nog groter risico op een beroerte lopen bij gebruik van orale anticonceptiva.176 Hoewel de effecten van oestrogenen op de mechanismen van hemostase uitgebreid zijn, hebben tests van de bloedplaatjesfunctie tegenstrijdige gegevens opgeleverd.177,178 Van oestrogenen is aangetoond dat ze de serumspiegels van een aantal stollingscascade-eiwitten verhogen, waaronder fibrinogeen; factoren II, VII, IX, X, en XII; en proteïne C.177 Hoewel oestrogeen de potentie heeft om een hypercoagulabele toestand te induceren, moeten de specifieke mechanismen die hierbij betrokken zijn nog worden opgehelderd. Het is nog niet mogelijk om te voorspellen welke vrouwen een hoger risico lopen op trombo-embolie bij gebruik van orale anticonceptiva, maar het is zinvol om te screenen op onderliggende coagulopathieën (proteïne C/S-deficiëntie, antitrombine III-deficiëntie, factor V Leiden-mutatie) bij elke vrouw die een beroerte krijgt terwijl ze orale anticonceptiva gebruikt, omdat anticonceptivagebruik eerder latente stollingsafwijkingen aan het licht kan brengen.