Wat is het Hyper IgM Syndroom?
Hyper IgM Syndroom is een zeer zeldzame, één-op-een-miljoen, en mogelijk levensbedreigende genetische mutatie die het immuunsysteem ernstig aantast. De meest voorkomende vorm van Hyper IgM is X-gebonden Hyper IgM, dat vooral jongens treft, behalve in zeldzame gevallen. Andere vormen van Hyper IgM worden als autosomaal recessieve eigenschap geërfd en kunnen zowel jongens als meisjes treffen.
X-gebonden Hyper IgM tast het vermogen van het lichaam aan om reacties op ziekteverwekkers zoals bacteriën en virussen te produceren. In een normaal functionerend immuunsysteem produceert een persoon immunoglobulinen of antilichamen (IgG, IgA en IgE) als reactie op een ontmoeting met een ziekteverwekker, zoals een bacterie of een virus. Deze antilichamen werken als gespecialiseerde strijdkrachten, getraind en in staat om het hoofd te bieden aan een meer gecompliceerde ziekteverwekker. Iemand met het Hyper IgM Syndroom kan echter alleen zeer elementaire, primitieve en grotendeels ineffectieve IgM-antistoffen aanmaken, en kan niet “overschakelen” naar de meer effectieve en gespecialiseerde antistoffen om de ziekteverwekker te bestrijden en blijvende immuniteit tegen het virus of de bacterie te creëren.
Als gevolg van hun onvermogen om antistoffen aan te maken, lopen patiënten met Hyper IgM een aanzienlijk risico op opportunistische en herhaalde infecties. Bovendien resulteert het defect in de T-cellen in een verminderd vermogen om kankercellen te identificeren en te bestrijden, evenals een onvermogen om een reactie op ziekteverwekkers te produceren. Gecombineerd met herhaalde infecties in de loop van de tijd levert dit defect in de T-cellen een aanzienlijk verhoogd risico op kanker op.
Mislukking van klasse-switch
Omdat lage tot niet-detecteerbare niveaus van immunoglobulinen G (IgG’s) het belangrijkste fenotype van Hyper IgM is, staat deze familie van syndromen ook bekend als Immunoglobuline (Ig) klasse-switch recombinatie deficiënties (CSR-Ds). Patiënten met CSR-D’s of het Hyper-IgM (HIGM)-syndroom zijn vatbaar voor terugkerende en ernstige infecties en bij sommige typen van het HIGM-syndroom ook voor opportunistische infecties en een verhoogd risico op kanker. Een aantal verschillende genetische afwijkingen kan het HIGM-syndroom veroorzaken. Zoals gezegd, de meest voorkomende vorm is X-gebonden Hyper IgM (X-HIGM), die vooral jongens treft. Hoewel meisjes over het algemeen niet worden getroffen door X-gebonden Hyper IgM, kunnen zij drager zijn en de genetische mutatie doorgeven aan hun zonen, die 50% kans hebben om de ziekte te erven, en, in zeldzame gevallen, ook een gecompromitteerd immuunsysteem hebben als gevolg van het hebben van twee zwakke X-chromosomen.
Antilichamen worden geproduceerd door B-cellen, maar dit proces wordt strak gereguleerd om onnodige productie van antilichamen te voorkomen. Om geactiveerd te worden en antilichamen te produceren, moeten B-cellen eerst hun doelwit (ook wel antigeen genoemd) ontmoeten. Bovendien kunnen B-cellen het type antilichaam dat zij produceren, veranderen in een krachtiger type, in een proces dat “klasse-overschakeling” wordt genoemd. Om dat te kunnen doen, is echter een ander activerend signaal nodig. Dit signaal wordt geleverd door T-cellen en wordt soms omschreven als “T-celhulp”. Het eiwit dat verantwoordelijk is voor dit belangrijke signaal heet CD40 Ligand (CD40L) en komt vooral tot expressie op T-cellen. X-gebonden Hyper IgM Syndroom (X-HIGM) patiënten hebben mutaties die resulteren in ofwel geen expressie van het CD40L eiwit op het oppervlak van T-cellen of geen binding tussen dat eiwit en het CD40 eiwit op B-cellen. Dit leidt tot een gebrek aan klasse-switching van de antilichamen van IgM naar IgG, IgA of IgE. In wezen kunnen X-HIGM-patiënten geen antilichamen produceren omdat het CD40L-eiwit niet tot expressie komt. Dus een mutatie die vooral invloed heeft op T-cellen, verhindert deze T-cellen om B-cellen te “helpen” en lijkt daarom op een B-celprobleem.
Diagnose
Patiënten met terugkerende infecties, opportunistische infecties (zoals PJP/PCP) en lage tot afwezige IgG’s, IgE’s en IgA’s moeten worden getest op Hyper IgM. Een CD40-ligand flowcytometrietest moet worden uitgevoerd om de functie van de T-cellen te bepalen. Idealiter zou een genetische test moeten worden uitgevoerd om de diagnose Hyper IgM Syndroom te bevestigen.
Bovendien wordt aanbevolen om de moeder van de patiënt te testen om te bepalen of zij drager is. Als zij draagster is, wordt aanbevolen dat de ouders genetische counseling ondergaan in verband met gezinsplanning, en wordt verder aanbevolen dat haar zusters in de vruchtbare leeftijd ook worden getest op de genetische mutatie, omdat zij ook dragers van deze ziekte kunnen zijn.
Behandeling
Omdat Hyper IgM-patiënten bijzonder kwetsbaar zijn voor opportunistische bacteriële, schimmel- en virusinfecties, krijgen zij vaak zowel antibiotica om pneumocystis jirovecii pneumonie (een dodelijke longziekte) te voorkomen als wekelijkse of maandelijkse infusies met immunoglobulinevervangingstherapie (IVIG, indien maandelijks, en Subcutane IgG, indien wekelijks). Klik hier voor meer informatie over de behandeling en veranderingen in de levensstijl van patiënten met het Hyper IgM Syndroom.
Een stamceltransplantatie (ook bekend als een beenmergtransplantatie) is de enige bekende remedie. Hoewel er actief onderzoek wordt gedaan naar de mogelijkheid om nieuwe technieken zoals genbewerking of T-celtherapie te gebruiken voor patiënten met Hyper IgM, bevindt dit onderzoek zich nog in een beginstadium.
Levensverwachting
Hoewel de behandeling en diagnose van Hyper IgM de laatste decennia sterk is verbeterd, is de gemiddelde levensverwachting voor een persoon met X-gebonden Hyper IgM (bij afwezigheid van een succesvolle beenmergtransplantatie) minder dan 30 jaar.
Klik hier voor V&A over het Hyper IgM Syndroom.