Het gebouw werd oorspronkelijk in 1887 gebouwd als onderdeel van twee tweelinggebouwen in neoklassieke stijl, gebouwd door Gaetano Koch. In het begin van de jaren 2000 werd het omgebouwd tot een luxehotel. Het nieuwe hotel werd herontworpen door architect Maurizio Papiri en ontwerper Adam D. Tihany. Het hotel omvat een vleugel die in 1705 door paus Clemens XI als graanopslagplaats werd gebouwd. In de kelder zijn door glas enkele ruïnes van de Thermen van Diocletianus te zien.
Het hotel maakte deel uit van de Boscolo Hotels keten die werd gerund door de familie Boscolo die ooit acht 5-sterren hotels in Europa had. In 2011 werd het onderdeel van de Autograph Collection by Marriott. Gruppo Boscolo werd in 2017 overgenomen door Värde Partners, en het Boscolo Exedra Roma werd in april 2018 ge-rebrand als Palazzo Naiadi (de oude naam van het plein) nadat het was opgenomen in de nieuw gelanceerde hotelketen The Dedica Anthology. In januari 2020 kocht Covivio, een Europese investerings- en ontwikkelingsmaatschappij, Palazzo Naiadi en zeven andere hotels van The Dedica Anthology, en kondigde aan dat Palazzo Naiadi deel zal uitmaken van de NH Collection, die wordt beheerd door het in Madrid gevestigde NH Hotel Group.
Op 19 juni 2013 overleed acteur James Gandolfini in het ziekenhuis na een hartaanval in het hotel.