Palmitoylethanolamide: Een natuurlijk lichaamseigen anti-inflammatoir middel, effectief en veilig tegen griep en verkoudheid

Abstract

Palmitoylethanolamide (PEA) is een voedingsbestanddeel dat sinds 1957 bekend is. PEA wordt in dierlijke cellen gesynthetiseerd en gemetaboliseerd via een aantal enzymen en oefent een groot aantal fysiologische functies uit die verband houden met de metabole homeostase. Er wordt al meer dan 50 jaar onderzoek naar PEA gedaan en in PubMed wordt verwezen naar meer dan 350 artikelen waarin de fysiologische eigenschappen van deze endogene modulator en zijn farmacologische en therapeutische profiel worden beschreven. Sinds het werk van Nobelprijswinnaar Levi-Montalcini in 1993 is het onderzoek naar PEA vooral gericht op neuropathische pijntoestanden en aan mestcellen gerelateerde aandoeningen. Minder bekend is echter dat in de vorige eeuw 6 klinische proeven met in totaal bijna 4000 mensen zijn uitgevoerd en gepubliceerd, waarbij specifiek onderzoek is gedaan naar PEA als therapie tegen griep en verkoudheid. Dit werd gedaan vóór Levi-Montalcini’s opheldering van het werkingsmechanisme van PEA, waarbij de rol van PEA als ontstekingsremmer werd geanalyseerd. Wij zullen deze studies uitvoerig bespreken, aangezien de resultaten de effectiviteit en veiligheid van PEA bij griep en infecties van de luchtwegen ondersteunen.

1. Inleiding

Palmitoylethanolamide (PEA) is een voedingsbestanddeel dat al meer dan 50 jaar bekend is. PEA wordt gesynthetiseerd en gemetaboliseerd door verschillende dierlijke celtypes en is ook aanwezig in planten. Het vervult een groot aantal fysiologische functies in verband met de stofwisseling en de cellulaire homeostase. PEA werd reeds in de jaren 50 van de vorige eeuw geïdentificeerd als een therapeutische stof met krachtige ontstekingsremmende eigenschappen. Sinds 1970 zijn de ontstekingsremmende en andere immuunmodulerende eigenschappen van PEA aangetoond in een aantal placebogecontroleerde dubbelblinde klinische proeven met influenza en verkoudheid. De positieve resultaten vielen samen met het klinische gebruik van PEA in het voormalige Tsjecho-Slowakije onder de merknaam Impulsin.

Sinds 2008 wordt PEA als voedingsmiddel voor medisch gebruik in Italië en Spanje op de markt gebracht onder de merknaam Normast (Epitech Srl). Onlangs is een voedingssupplement met de naam PeaPure geïntroduceerd (JP Russell Science Ltd.). In de VS wordt PEA momenteel geëvalueerd als nutraceutical voor het inflammatoire darmsyndroom (voorgestelde merknaam Recoclix, CM&D Pharma Ltd.; Nestlé).

Sinds de ontdekking is er onderzoek gedaan naar PEA en in PubMed wordt verwezen naar meer dan 350 artikelen waarin de fysiologische eigenschappen en de rol van PEA als endogene modulator worden beschreven, evenals de farmacologische en therapeutische effecten. PEA is een interessante ontstekingsremmende therapeutische stof en zou ook veelbelovend kunnen zijn voor de behandeling van een aantal (auto)immuunziekten, waaronder inflammatoire darmziekten en ontstekingsziekten van het CZS. In dit artikel zullen we de rol van PEA als ontstekingsremmer en als potentiële behandeling voor influenza en verkoudheid bespreken. Het is vooral de bedoeling deze eerste bevindingen te belichten en te bespreken, met inbegrip van de 6 dubbelblinde studies bij deze indicaties die in de vorige eeuw werden gepubliceerd met Impulsin. Hoewel bijna vergeten, zouden deze bevindingen nieuwe inzichten kunnen bieden of misschien zelfs alternatieve opties in het licht van het intense debat over de werkzaamheid en veiligheid van oseltamivir en zanamivir. In dit artikel bespreken we de evolutie van de kennis over de ontstekingsremmende activiteit van PEA en de effecten ervan bij de behandeling van infecties van de luchtwegen.

2. De eerste jaren: Anti-inflammatoire activiteit van eigeel op basis van een lipidefractie

De beschermende en ontstekingsremmende werking van PEA kan in de literatuur worden teruggevoerd tot 1939 . De Amerikaanse bacteriologen Coburn en Moore toonden in dat jaar aan dat het voeren van gedroogd eigeel aan kansarme kinderen die in arme delen van New York City woonden, het terugkomen van reumatische koorts voorkwam, ondanks herhaalde aanvallen van hemolytische streptokokkeninfectie.

Na 1939 onderzochten Coburn et al. 30 kinderen in een herstellingsoord voor reumatische aandoeningen en schreven dagelijks vier eierdooiers voor. Er werd geen andere verandering in het dieet aangebracht en er werden geen antibacteriële geneesmiddelen toegediend. Tweeëntwintig van deze kinderen liepen 24 serologisch positieve groep-A streptokokkeninfecties op, maar geen van hen vertoonde klinische tekenen van reumatische recidieven. Dit stond in schril contrast met eerdere ervaringen in het herstellingsoord waar jaarlijks regelmatig reumatische recidieven werden waargenomen. In 1954 waren Coburn en collega’s de eersten die een fosfolipidefractie bereid uit eigeel meldden die anti-allergische activiteit vertoonde in een test met cavia’s.

De anti-allergische factor van eigeel werd vervolgens gezuiverd door Long en Martin in 1956 op een zodanige wijze dat het duidelijk was dat deze factor een biologische en chemische gelijkenis vertoonde met een preparaat dat eerder in 1950 was verkregen uit pinda’s en wat een nauw verwante stof bleek te zijn die werd omschreven als “plantaardige lecithine” .

Het geboortejaar van PEA was 1957. Kuehl Jr. en medewerkers meldden erin geslaagd te zijn een kristallijne ontstekingsremmende factor te isoleren uit lecithine van sojabonen en zij identificeerden het als N-(2-hydroxyethyl)-palmitamide . Zij isoleerden de verbinding ook uit een fosfolipidefractie van eierdooier en uit met hexaan geëxtraheerd pindameel. Het verkregen product werd positief getest in een plaatselijke passieve gewrichtsanafylaxie-test bij het cavia. Toen zij hun isolatieprocedure toepasten op lecithine van soja, verkregen zij een gedeeltelijk gezuiverde fractie waaruit de homogene factor werd verkregen door kristallisatie uit cyclohexaan. Het kristallijne materiaal had een smeltpunt van 98-99°C en werd beschreven als neutraal, optisch inactief, en bezat de chemische formule C18H37O2N.

Hydrolyse van de factor leverde palmitinezuur en ethanolamine op en aldus werd de verbinding geïdentificeerd als N-(2-hydroxyethyl)-palmitamide. Om de cirkel van isolatie en identificatie te sluiten, slaagden Kuehl et al. erin de verbinding te synthetiseren door reflux in ethanolamine met palmitinezuur volgens een bekende procedure die in de toenmalige chemische literatuur werd beschreven. Kuehl et al. analyseerden verder de ontstekingsremmende activiteit van een reeks derivaten van PEA en konden aantonen dat het basische gedeelte van de molecule verantwoordelijk was voor de ontstekingsremmende activiteit. De aard van de zuurgroep bleek voor hen niet van belang te zijn, omdat naast ethanolamine zelf ook N-(2-hydroxyethyl)-lauramide, S-(2-hydroxyethyl)-salicylamide, en N-(2-hydroxyethyl)-acetamide krachtige ontstekingsremmende eigenschappen bezaten. Deze farmacologische eigenschappen van de ethanolamine-derivaten bleken vrij specifiek te zijn, aangezien andere homologen geen biologische respons in de test vertoonden.

3. De beschermende effecten van “Proto-PEA” in Streptokokken Infecties

Coburn was toegewijd aan het vinden van de oorzaak en preventie van reumatische koorts . Hij presenteerde zijn hypothese dat eieren een belangrijke beschermende factor bevatten tegen infectie, vooral in reumatische koorts, in 1960 in de Lancet . Hij betoogde dat(a)gebrekkige voeding deel uitmaakt van een arm milieu; (b)kinderen met reumatische koorts meestal niet voldoende eieren in hun dieet hebben; (c)de ontsnapping uit de armoede wordt gevolgd door een toename van de consumptie van eieren en een afname van de incidentie van reumatische koorts; (d) aanvulling van het dieet van kinderen met eigeel of bepaalde fracties daarvan wordt gevolgd door een verminderde reumatische gevoeligheid; en e) er is een fractie van eigeel, waarvan in uiterst kleine hoeveelheden een hoge anti-allergische activiteit bij laboratoriumdieren is vastgesteld.

Coburn beschreef zijn veldstudies zeer gedetailleerd. Enkele van deze bevindingen worden hieronder samengevat.

In veldstudie nummer 1, , kregen reumatische jongens en meisjes die thuis in New York City woonden allemaal met eieren verrijkt voedsel; er werden geen profylactische medicijnen gegeven. Zestig kinderen kregen extra eieren gedurende de winter- en lentemaanden, en 29 dienden als “controles”. De resultaten waren als volgt: van de 29 kinderen op hun normale dieet (met veel voedingstekorten) hadden 11 een recidief. Van de 35 kinderen van wie het normale dieet werd verrijkt met twee eieren per dag, een kwart melk, vlees, boter en heilbotleverolie, hadden 3 een recidief. Van de 25 kinderen wier normale dieet alleen werd versterkt met eigeel in poedervorm (gelijk aan zes eieren per dag), had slechts 1 een recidief.

Field study number 2, , was een tweejarig onderzoek naar het effect van het geven van eigeelpoeder (gelijk aan vier eierdooiers per dag) aan reumatische kinderen gedurende drie tot vier weken nadat zij hemolytische (groep A) streptokokken faryngitis hadden ontwikkeld. Gedurende deze periode werd geen andere behandeling gegeven. De resultaten waren als volgt: van de 28 kinderen die het supplement kregen, vertoonde er slechts 1 nieuwe reumatische activiteit, terwijl van de 28 “controles”, die geen supplement kregen, 10 kinderen nieuwe reumatische activiteit vertoonden.

Veldstudie nummer 3, was een studie van één jaar waarin ongeveer 40 reumatische kinderen (met veel voedingstekorten) een dagelijks supplement kregen van alleen de eiwitfractie van vier eierdooiers. De resultaten waren als volgt: de studie werd stopgezet wegens te veel reumatische recidieven.

Veldstudie nummer 4, , was een vierjarige studie (Chicago, periode 1952-1956) waarin een normaal (voedingstekort veroorzakend) dieet van reumatische kinderen werd versterkt met in alcohol oplosbaar materiaal van eigeel (A.S.M. van Wilson Laboratories). Er werden geen andere veranderingen in hun gebrekkige dieet aangebracht; er werden geen sulfonamiden, antibiotica of andere belangrijke geneesmiddelen toegediend. Vijfenveertig zeer vatbare reumatische kinderen kregen dit supplement gedurende het hele schooljaar van september tot juli. Er werd het equivalent van 3 eierdooiers verbruikt, in de vorm van een elixer dat tweemaal daags werd ingenomen. Op één na waren al deze reumatische kinderen jonger dan vijftien jaar. De resultaten waren als volgt: men verwachtte bij hen een minimum van 17 aanvallen na streptokokkeninfecties, maar slechts 5 traden op.

Coburn concludeerde dat “De gegevens verkregen onder deze verschillende omstandigheden, zowel in New York als een decennium later in Chicago, statistisch significant bleken te zijn.” Hij erkende echter zelf dat alle studies methodologische zwakheden hadden .

Coburn besprak verschillende experimentele bevindingen rond die tijd die het idee ondersteunen dat er ten minste één ontstekingsremmende stof aanwezig is in eigeel alcohol-oplosbaar materiaal, die niet aanwezig was in het eiwit of aceton-oplosbaar materiaal . De ontstekingsremmende werking werd door verschillende groepen bevestigd, bijvoorbeeld door het meten van gewrichts- en huidlaesies bij de Arthus- of de tuberculinereactie. Er werden verschillende modellen gebruikt en alle resultaten ondersteunden de waarnemingen van Coburn. De ontstekingsremmende verbinding maakte duidelijk deel uit van de lipide fractie van het ei en niet van de eiwit-water fractie.

4. Acceptatie van de ontstekingsremmende werking van PEA

Al in 1965 leek de ontstekingsremmende werking van PEA vrij goed bekend te zijn in de wetenschappelijke gemeenschap. Onder andere Bachur, van het Laboratory of Clinical Biochemistry and Experimental Therapeutics Branch, National Heart Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA, en collega’s verwezen uitvoerig naar de bevindingen van Kuehl et al. (1957): “Kuehl et al. hebben eerder de isolatie van PEA, als een natuurlijk voorkomend ontstekingsremmend agens, uit eigeel gerapporteerd. Van PEA was bekend dat het in de natuur voorkwam en farmacologische activiteit had” .

De groep van Bachur analyseerde het gehalte aan PEA en ontdekte dat het aanwezig was in verschillende weefsels van de rat en de cavia. De hoeveelheden die in de lever werden aangetroffen varieerden nogal, maar PEA werd consequent aangetroffen in de hersenen, de lever en het spierweefsel en werd in andere onderzochte weefsels niet aangetroffen. Rond die tijd kon de ontstekingsremmende werking van PEA ook worden aangetoond in een klassiek ontstekingsremmend model, het carrageen-geïnduceerde oedeem model.

In het begin van de jaren ’70 waren de modificerende effecten van PEA op immunologische reacties goed vastgesteld . Perlik et al. vatten samen dat “Het is aangetoond dat N-(2-hydroxyethyl)-palmitamide (PEA) de intensiteit van verschillende ontstekings- en immunologische processen kan verminderen.”

Tussen 1958 en 1969 was de belangstelling voor deze verbinding echter blijkbaar afgenomen, want dezelfde auteurs verklaarden: “Onlangs is de belangstelling voor de biologische eigenschappen van PEA opnieuw toegenomen vanwege zijn vermogen om de niet-specifieke tolerantie voor verschillende bacteriële toxinen te verhogen.”

5. PEA: anti-griep en verkoudheid

Een nieuwe belangstelling ontstond tegen het einde van de jaren ’60, doordat SPOFA United Pharmaceutical Works PEA op de markt bracht in tabletten van 300 mg onder de merknaam Impulsin voor de behandeling van griep en verkoudheid. Verschillende klinische proeven bevestigden de doeltreffendheid en veiligheid van PEA voor deze indicatie. Waarschijnlijk was de PEA in Impulsin niet specifiek geformuleerd, maar details hierover zijn niet beschikbaar.

In de periode 1969-1979 werden de resultaten gepubliceerd van in totaal 5 proeven bij volwassenen en één proef bij kinderen. Al deze proeven waren dubbelblind en placebogecontroleerd.

In het artikel van Masek e.a. uit 1974 werden de eerste twee dubbelblind gecontroleerde proeven beschreven met in totaal 1344 gerandomiseerde gezonde proefpersonen (zie tabel 1: Masek 1972a en Masek 1972b). Er waren in totaal 40 uitvallers tijdens de studies, wat betekent dat 1304 proefpersonen de proeven hebben voltooid. Het doel van deze twee proeven was de profylactische en behandelingseffectiviteit van Impulsin bij infecties van de bovenste luchtwegen te evalueren. Beide proeven eindigden in februari 1973.

De eerste proef (Masek 1972a) was een behandelingsproef; 468 werknemers van de autofabriek Skoda werden in deze proef gerandomiseerd; van hen waren 444 completers, beschikbaar voor analyse. De werknemers moesten de volgende symptomen registreren: temperatuur van 37,5°C of hoger, hoofdpijn, keelpijn, myalgie, verstopte neus of afscheiding, productieve of droge hoest, malaise en vermoeidheid en moesten een duidelijke indruk maken van ziek zijn. De dosering was driemaal daags 600 mg Impulsin gedurende 12 dagen (totale dagdosis 1800 mg PEA).

De tweede proef was een profylactische proef; 918 vrijwilligers tussen 18 en 20 jaar van een legereenheid werden geïncludeerd, en 899 voltooiden de proefperiode. In deze proef registreerde medisch personeel de klachten gedurende een periode van 8 weken. Het behandelingsschema was driemaal daags 600 mg PEA gedurende de eerste 3 weken, waarna een vervolgfase begon op basis van een eenmalige dosis van 600 mg eenmaal daags gedurende 6 weken.

De resultaten van de eerste proef toonden aan dat patiënten die PEA kregen een lager aantal episoden van koorts, hoofdpijn en keelpijn hadden, vergeleken met placebopatiënten (18 versus 33). PEA had minder effect op symptomen zoals verstopte neus, afscheiding en hoest. De episodes van koorts en pijn waren significant verminderd met 45,5% in de PEA-groep vergeleken met de placebogroep (). Het gunstige effect van PEA was duidelijk vanaf de tweede week van de proef. Het totale aantal ziektedagen was ook significant verminderd in de PEA-groep. In de profylactische proef, Masek 1972b, was de ziekte-incidentie in de PEA-groep 40% lager in week 6, en 32% lager in week 8 vergeleken met placebo ().

Om de conclusies te verifiëren, werden nog 3 proeven bij soldaten uitgevoerd. Soldaten werden geselecteerd omdat zij dicht bij elkaar waren gehuisvest. In de periode 1973-1975 werden deze nieuwe proeven gestart (Kahlich 1973, 1974, en 1975 in tabel 1) en de resultaten werden in 1979 gerapporteerd door Kahlich e.a. . Wegens de positieve effecten werd het als onethisch beschouwd om 1 : 1 te randomiseren en in de laatste twee proeven werd een ander randomiseringsschema gekozen, om de meerderheid van de vrijwilligers met Impulsin te doseren (2 : 1). De auteurs vergeleken de incidentie van klinische eindpunten en de titers van influenzavirussen tussen zowel de PEA- als de placebogroep. In alle drie de proeven hadden de soldaten in de PEA-groep aanzienlijk minder symptomen en werden zij minder vaak gediagnosticeerd als grieppatiënt (zie tabel 1).

De evaluatie van de resultaten volgens morbiditeit, ongeacht de etiologie, toonde een significante vermindering van acute ademhalingsziekten (ARD) na toediening van PEA. In het onderzoek van 1973 (901 vrijwilligers) werd 22,7% van de ARD-gevallen aangetroffen in de PEA-groep vergeleken met 34,4% in de placebogroep (). De desbetreffende waarden in het onderzoek van 1974 (610 vrijwilligers) waren 19,7% en 40,7% () en in het onderzoek van 1975 (353 vrijwilligers) 10,6% en 28,8% () .

In alle studies onderzochten Kahlich et al. de serologie om de griepstammen te documenteren. De codes van deze stammen worden hieronder beschreven; de nomenclatuur is echter verouderd. Een viervoudige stijging van de antilichaamtiter werd als bewijs voor infectie beschouwd.

In de studie van 1973 werd serum verkregen van 358 personen. 6,9% van de proefpersonen kreeg influenza A 2 E in de PEA-groep en 18,7% van de proefpersonen in de placebogroep (). Het manifestatiepercentage (MR), dat het aandeel zieke personen uitdrukt van alle gevoelige personen met serologisch bewezen infectie, was 15,4% in de PEA-groep en 44,9% in de placebogroep ().

In de studie van 1974 werden sera van 108 personen geanalyseerd. In de PEA-groep leden 3,8% van de proefpersonen aan de influenza B Hong-Kong en 21,4% van de proefpersonen in de placebogroep (). De MR was 14,3% in de PEA-groep en 57,1% in de placebogroep ().

In de studie van 1975, met serum verzameld van 212 proefpersonen, had slechts 4,3% van de proefpersonen in de PEA-groep influenza A Port Chalmers en 7% van de proefpersonen in de placebogroep (niet-significant verschil). De incidentie van influenza A 2 Engeland was 15,4% in de PEA-groep en 44,9% in de placebogroep ().

Al deze klinische proeven wezen in dezelfde richting dat PEA duidelijke behandelingseffecten heeft bij infecties van de luchtwegen, gebruikt kan worden als influenza-profylaxe, en veilig is in het gebruik ervan. Bijwerkingen werden niet gerapporteerd, en Kahlich et al. verklaarden expliciet dat “er geen bijwerkingen werden geregistreerd na verscheidene jaren van klinisch testen van Impulsin in militaire en civiele gemeenschappen.” Kahlich e.a. wezen er ook op dat de effecten van PEA een duidelijk voordeel hadden ten opzichte van vaccins en antivirale middelen zoals amantadine, vanwege het optimale evenwicht tussen werkzaamheid en bijwerkingen van PEA. Zij verklaarden ook dat het gemak van de toepassing van PEA de mogelijkheid biedt om een snel therapeutisch antwoord klaar te hebben in geval van een griepepidemie, vooral in gevallen van een mismatch tussen de circulerende stammen en de aanbevelingen van de WHO.

Een laatste placebogecontroleerde studie met PEA bij kinderen van 11 tot 15 jaar, waarbij de incidentie van acute luchtweginfecties werd onderzocht, werd uitgevoerd in januari 1976 . 457 kinderen werden geïncludeerd en verdeeld in 2 groepen; 64 kinderen vielen uit. In de PEA-groep voltooiden 169 kinderen de studie die 2 maal daags 300 mg PEA kregen met een interval van 6 uur. De placebogroep omvatte 224 kinderen die 2 placebotabletten kregen volgens hetzelfde regime als de PEA-groep.

Bloedmonsters werden genomen vóór de studie en 8 weken later bij 65% van alle kinderen. Na 8 weken hadden de met PEA behandelde kinderen 15,7% minder acute luchtweginfecties dan de controlegroep. Bij kinderen van 11 tot 13 jaar was het verschil nog groter: 25,5%. Door de korte duur van de inname van PEA en de afwezigheid van epidemische influenza tijdens de proefperiode, waren de verschillen tussen beide groepen niet erg groot, zodat geen significantie werd bereikt.

In totaal hebben in de periode tussen 1972 en 1977 3627 patiënten en vrijwilligers 6 verschillende placebogecontroleerde dubbelblinde proeven ondergaan, waarvan 1937 PEA tot 1800 mg/dag kregen. Er werden geen relevante bijwerkingen gerapporteerd en vooral de proeven die tijdens het griepseizoen werden uitgevoerd, toonden zowel een behandelings- als een profylactisch effect aan. De laatste studie bij kinderen was niet significant vanwege het feit dat er tijdens de studieperiode geen griepepidemie voorkwam.

6. PEA: Anti-inflammatoire werking en zijn werkingsmechanisme via PPAR-Alpha-agonisme en andere doelwitten

Sinds een decennium blijken NAE’s, zowel als verzadigde vetamiden (zoals PEA) als als meervoudig onverzadigde vormen, via een aantal verschillende receptoren een belangrijke fysiologische rol te spelen bij de modulatie van immuunreacties bij een aantal auto-immuunziekten. Coeliakie bijvoorbeeld is een auto-immuunaandoening van de dunne darm die wordt veroorzaakt door een reactie op gliadine, een gluteneiwit dat in tarwe voorkomt. Waarschijnlijk spelen endocannabinoïden hier een belangrijke modulerende rol. Anandamide- en PEA-concentraties bij coeliakie waren significant verhoogd (100% en 90%, resp.) tijdens de actieve fase, evenals het aantal CB1-receptoren. De niveaus keerden terug naar normaal na remissie met een glutenvrij dieet . Dit kan duidelijk worden geïnterpreteerd als de activering van een zelfherstellend mechanisme.

In een elegante studie over de ontstekingsremmende en pro-apoptotische activiteiten van anandamide, werd aangetoond dat het tumor necrose factor-α-geïnduceerde NF-κB activering kan remmen . De NF-κB remmende activiteit van anandamide was onafhankelijk van CB1 en CB2. Structuur-activiteitsrelaties toonden aan dat analogen met verzadigde vet-cylgroepen actiever waren dan onverzadigde analogen. Verzadigde acylethanolamiden zoals PEA bieden daarom een nieuwe mogelijkheid om chronische ontstekingen bij auto-immuunziekten te wijzigen.

Gedurende lange tijd na de eerste beschrijving van PEA bleef het werkingsmechanisme onopgelost, en dit leidde tot een afnemende belangstelling voor de verbinding na de reeks publicaties over de werkzaamheid en veiligheid van PEA bij infecties van de luchtwegen en griep (in de periode van 1970-1980). Nieuwe belangstelling voor het werkingsmechanisme van PEA ontstond pas na het werk van de Nobelprijswinnares professor Rita Levi-Montalcini, die in 1993 een baanbrekend artikel publiceerde dat de deur opende naar een nieuw begrip van de ontstekingsremmende en pijnstillende werking van PEA. Met haar werk werd duidelijk dat PEA vele pathofysiologische processen reguleert, en sindsdien is gebleken dat PEA effectief is in een aantal diermodellen voor ontsteking, neuro-inflammatie, neurotoxiciteit en chronische pijn. Levi-Montalcini benadrukte het belang van de activering van ontstekingscascades via de activering van niet-neuronale cellen, zoals de mestcellen . PEA vermindert de migratie en degranulatie van mestcellen en vermindert de pathologische overactivering van deze cellen . Mastcellen verschuiven van geactiveerde immuun- naar rustende fenotypen onder invloed van PEA. PEA vermindert verder de activiteit van de ontstekingsbevorderende enzymen, cyclo-oxygenase, en endotheliale en induceerbare stikstofoxidesynthasen. PEA heeft nog een aantal andere farmacologische en fysiologische eigenschappen, zoals zijn affiniteit voor de nieuwe orphan cannabinoïdereceptoren GPR55 en GPR119 en voor de vanilloïdereceptor TRPV1, alsook voor de nucleaire peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPAR-α) . Dit zijn waarschijnlijk de meest relevante werkingsmechanismen van PEA in verband met immunopathologie.

7. Metabolisme van PEA

7.1. Synthese

In het lichaam wordt PEA gesynthetiseerd uit palmitinezuur (C16:0), dat het meest voorkomende vetzuur bij dieren is en een product van de normale vetzuursynthese. Palmitinezuur is ook aanwezig in veel voedingsmiddelen, waaronder palmboomolie, vleeswaren, kaas, boter en zuivelproducten. De synthese van PEA vindt plaats in membranen van verschillende celtypes en verloopt via verschillende stappen en gedeeltelijk parallelle trajecten. De meest bestudeerde route verloopt via N-palmitoyl-fosfatidyl-ethanolamine, dat tot de klasse van de N-acylfosfatidylethanolaminen (NAPE’s) behoort. NAPE’s zijn in het algemeen aanwezig in fosfolipidemembranen en fungeren als stabiele precursors en bron van hun respectieve NAE’s. Palmitinezuur wordt opgenomen vanuit de sn-1 positie van een donorfosfolipide zoals fosfatidylcholine en overgebracht naar een ethanolaminefosfolipide, bijvoorbeeld fosfatidylethanolamine, wat wordt gekatalyseerd door een Ca2+-afhankelijke N-acyltransferase . Vervolgens kan vrij PEA worden gegenereerd door een NAPE-hydrolyserend fosfolipase D (NAPE-PLD). Recente studies tonen echter ook de aanwezigheid aan van NAPE-PLD-onafhankelijke meerstapstrajecten om NAE’s te vormen uit NAPE .

Een alternatieve route omvat de vorming van NAE’s uit N-geacyleerd plasmalogen-type ethanolamine fosfolipide (N-acyl-plasmenylethanolamine) door middel van zowel NAPE-PLD-afhankelijke en onafhankelijke paden . In het algemeen worden de weefselpatronen van NAE’s beschouwd als een weerspiegeling van de lokale beschikbaarheid van hun precursor vetzuren in de fosfolipidemembranen, die onder andere voedingsgerelateerd zijn. In het geval van PEA lijken de weefselspiegels echter nauwelijks te worden beïnvloed door variaties in de inname van voedingsvetzuren, behalve in de dunne darm, waar voedingsvet leidt tot verlaagde spiegels van PEA en andere NAE’s. Verscheidene studies wijzen erop dat vrije PEA-niveaus tijdens ontsteking toenemen. Concentraties van PEA in weefsels en plasma zijn gepubliceerd in verschillende papers, zoals onlangs herzien door . Bij de mens zijn PEA plasmaconcentraties onderhevig aan aanzienlijke variatie gedurende de dag . Afbraak

Zoals bij andere NEA’s wordt endogeen PEA op verzoek geproduceerd en werkt het lokaal. De weefselspiegels worden strak gereguleerd door een evenwicht tussen synthese en afbraak. Het voornaamste afbrekende enzym is vetzuur-amidehydrolase (FAAH, nu ook bekend als FAAH-1), gelokaliseerd in het endoplasmatisch reticulum. Een tweede FAAH-enzym, nu FAAH-2 genoemd, werd bij de mens gevonden, gelokaliseerd op cytoplasmatische lipidedruppels . Onlangs is een derde NAE hydrolyserend enzym, N-acyl ethanolamine-hydrolyserend zuur amidase (NAAA) geïdentificeerd . In het cytosol kunnen vetzuurbindende proteïnen en heat-shock proteïnen dienen als dragers voor PEA naar hun afbrekende enzymen.

8. PEA anti-influenza activiteit: Decrease of Proinflammatory Cytokines

Na een infectie met het influenzavirus reageert het immuunsysteem door een verhoogde produktie van vele cytokinepatronen. Eén patroon is gerelateerd aan een pro-inflammatoire respons en een tweede aan een antivirale respons. Infecties met virulente influenzavirussen in combinatie met een afwijkende en excessieve cytokineproductie worden in verband gebracht met een verhoogde morbiditeit en mortaliteit. Een verhoogde productie van specifieke ontstekingsbevorderende cytokinen, zoals tumornecrosefactor (TNF)-α, interleukine (IL-) 1, IL-6, en IL-10, is kenmerkend tijdens een influenza-infectie. Virulentere virussen worden ook geassocieerd met een snelle en aanhoudende inductie van ontstekingsbevorderende cytokinen, en een dergelijke vroege ontregeling van de gastheerrespons wordt geacht bij te dragen tot de ernst en de afloop van de infectie. De verhoogde productie van ontstekingsbevorderende cytokinen, hypercytokinemie, speelt dus een duidelijke rol bij de ziekteprogressie en het overlijden van patiënten die met influenzavirussen besmet zijn. Onlangs werd aangetoond dat sterk verhoogde niveaus van serum IL-6 en IL-10 bij A (H1N1) patiënten ook kunnen leiden tot ziekteprogressie .

Overactieve en niet-functionele hyperinductie van proinflammatoire cytokinen zou daarom een sleutelrol kunnen spelen in de symptomatologie en kunnen leiden tot verhoogde morbiditeit en mortaliteit. PEA is alom bekend om zijn ontstekingsremmende werking en tot op heden wordt deze eigenschap van PEA in meer dan 60 in PubMed geïndexeerde artikelen besproken. De remmende werking op de afscheiding van TNF-alfa is voldoende gedocumenteerd. Maar PEA heeft een veel breder modulerend effect op interleukines. Zo is onlangs aangetoond dat PEA de mate van darmletsel en -ontsteking aanzienlijk vermindert en de productie van proinflammatoire cytokinen (TNF-α, IL-1β), de expressie van adhesiemoleculen (ICAM-1, P-selectine) en de expressie van NF-κB remt. PEA vermindert ook aanzienlijk de ontsteking veroorzaakt door ischemie-reperfusieschade, een pathologische toestand die wordt gekenmerkt door een sterk verhoogde interleukine-cascade. Aangezien PEA een aantal pro-inflammatoire cytokines downmoduleert, zou dit heel goed de reden kunnen zijn voor de verminderde griep en verkoudheidssymptomatologie bij personen die behandeld zijn met PEA.

9. Conclusies en Therapeutisch Perspectief

In PubMed is in de laatste 50 jaar verwezen naar meer dan 350 artikelen waarin de fysiologische eigenschappen van PEA en zijn farmacologische en therapeutische profiel worden beschreven. PEA heeft een breed spectrum van biologische doelwitten en doelmoleculen, waaronder PPAR-alfa, TRPV1, en weesreceptoren zoals GPR-55.

Dit overzicht over de rol van PEA als ontstekingsremmer en als therapeutisch middel bij griep en verkoudheid bespreekt 6 klinische trials bij in totaal bijna 4000 patiënten en vrijwilligers, waarbij de effectiviteit en veiligheid van PEA voor de behandeling bij deze indicaties is aangetoond. Bovendien is PEA, sinds de nadruk tussen 1971 en 1980 lag op ontstekingen van de luchtwegen en griep, ook uitgebreid getest in een grote verscheidenheid aan diermodellen voor een aantal andere indicaties, zoals centrale en perifere neuropathische pijn, pijn bij osteoartritis, traumatisch hersenletsel, multiple sclerose, amyotrofische laterale sclerose, de ziekte van Alzheimer, prikkelbare darmziekte, interstitiële cystitis, en andere viscerale pijntoestanden. De effectieve dosis ligt steeds tussen 10 en 30 mg PEA/kg lichaamsgewicht. Sinds het werk van Levi-Montalcini in de jaren negentig van de twintigste eeuw zijn de resultaten van ongeveer 40 klinische proeven bij chronische pijn gerapporteerd. De meeste van deze resultaten zijn echter gerapporteerd in Italiaanse en Spaanse medische tijdschriften. Sinds 2008 is een toenemend aantal klinische gegevens gerapporteerd in de Engelse literatuur en de resultaten ondersteunen het gebruik ervan bij indicaties zoals ischiaspijn en verwante neuropathische pijnaandoeningen. Aangezien PEA duidelijk een fundamentele rol speelt als een beschermende en herstellende modulerende lipidenprecursor, wordt de klinische rol ervan momenteel verder geëvalueerd bij een verscheidenheid aan aandoeningen zoals inflammatoire darmaandoeningen, centrale neuropathische pijn bij ruggenmergaandoeningen, verschillende oogaandoeningen zoals glaucoom en degeneratieve netvliesaandoeningen, multiple sclerose, amyotrofische laterale sclerose en de ziekte van Alzheimer.

Gezien de resultaten van 6 klinische proeven bij griep en verkoudheid, gezien in de context van de ernstige kritiek op de werkzaamheid en veiligheid van oseltamivir en zanamivir, zou PEA door clinici opnieuw moeten worden overwogen als een nieuwe behandelingsmodaliteit voor griep en infecties van de luchtwegen, vanwege de gedocumenteerde werkzaamheid en, wat nog belangrijker is, het zeer goedaardige bijwerkingenprofiel. Bovendien is van oseltamivir en zanamivir bekend dat zij resistentie induceren; PEA heeft door zijn werkingsmechanisme een zeer lage waarschijnlijkheid van resistentie-inducerend effect. Ten slotte biedt het gebruiksgemak van PEA de mogelijkheid om een snel therapeutisch antwoord klaar te hebben in geval van een griepepidemie, vooral in gevallen van een mismatch tussen circulerende stammen en de aanbevelingen van de WHO.

Conflict of Interests

De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflict hebben.