DE RELATIE TUSSEN BASISWETENSCHAP EN ZIEKTEPREVENTIE EN -BEHANDELING
De ontwikkeling van symptomatische therapieën voor de ziekte van Parkinson (PD) is misschien wel een van de bekendste voorbeelden van hoe een zoektocht naar oplossingen voor een gemeenschappelijk klinisch probleem de basiswetenschap kan voeden en hoe die wetenschap op haar beurt het zoeken naar klinische oplossingen kan informeren. Het is nu eens een verhaal van opzettelijke dialoog en dan weer een verhaal van serendipitous intersection of purpose. De klinische beschrijving van PD werd in de loop van de 19e eeuw verfijnd en uitgebreid. Pathologische beschrijvingen volgden in de vroege jaren 1900. Maar pas toen de neurowetenschappelijke basisbegrippen van neurale circuits en connectiviteit, ook verfijnd aan het eind van de 19e eeuw en het begin van de 20e eeuw, naast deze klinisch-pathologische observaties werden gelegd, werd het idee van onderbreking van het neurale signaal tussen hersenloci opgenomen in verklaringen voor klinische aandoeningen. Toch werden de waarnemingen dat belladonna en andere anticholinerge middelen de tremor kalmeerden en dat een poeder van anticholinerge hyoscyamine en dopaminerge ergot de symptomen van patiënten met PD onderdrukten, empirisch gedaan, en het was pas veel later dat het concept van het behoud van een evenwicht tussen cholinerge en dopaminerge circuits tot ontwikkeling kwam.7
Deze wetenschappelijke basisgedachte van tegengestelde neurotransmitterkrachten die zorgen voor homeostatische motorische controle in het geval van een normale werking van het CZS, leidde tot een verder streven naar dopaminerge en anticholinerge therapieën voor PD. De erkenning dat dopamine zelf een neurotransmitter is en niet alleen een precursor voor noradrenaline8 en de ontdekking dat de dopamine-spiegels bijzonder hoog zijn in de basale ganglia werden gevolgd door de vaststelling van dopamine-deficiëntie9 in de substantia nigra van patiënten met PD. Vervolgens werd in fundamentele laboratoriumstudies het transportsysteem gedefinieerd dat l-dopa, maar geen dopamine, in het CZS brengt; het enzym dat l-dopa omzet in dopamine in de periferie; de modulerende effecten van serotonerge, adenosinerge, GABAerge en glutamaterge transmissie op de motorische controle; en de synaptische recycling van catecholamines in het CZS. Deze studies hebben de biologische beschikbaarheid en effectiviteit verbeterd en de bijwerkingen van symptomatische therapie voor PD verminderd. Het huidige fundamenteel laboratoriumonderzoek belooft inzicht te geven in de endogene en omgevingsfactoren die bijdragen aan de pathogenese van PD en preventieve strategieën te ontwikkelen voor risicodragers.7,10,11
Soms ontwikkelt de fundamentele wetenschap zich voordat de toepassing ervan op de menselijke gezondheid en ziekte duidelijk is. In dat geval kan de ontdekking van basiswetenschappen de zoektocht naar inzicht in en behandeling van menselijke ziekten aanzwengelen, in plaats van er uit voort te vloeien. Een recent voorbeeld is de ontdekking dat RNA vele functies heeft naast zijn traditionele rol als tussenproduct voor de omzetting van genomisch materiaal in cellulaire eiwitten. Eind jaren zeventig werd ontdekt dat RNA’s vaak en variabel worden gesplitst en dat zich tussen getranscribeerde segmenten van het genoom segmenten bevinden die intronen worden genoemd. Het idee van “één gen, één polypeptide” was duidelijk buitensporig simplistisch.12 In de jaren tachtig leerden we RNA’s kennen als enzymen,13 en in de jaren negentig werden RNA’s gezien als regulatoren van transcriptie en translatie.14 Recenter basisonderzoek heeft de cytotoxiciteit van afwijkende of overvloedige RNA’s aan het licht gebracht.15
In deze context, en gewapend met de nieuwe kennis dat sommige ziekten van het zenuwstelsel geassocieerd zijn met een stuk DNA dat een groot aantal trinucleotide herhalingen bevat, begon men te ontdekken dat voorheen cryptogene aandoeningen te maken hadden met toxiciteit of regulatieve afwijking van RNA. Toxische RNA’s dragen bij tot myotone dystrofie type 1 en spinocerebellaire ataxie type 8. De afwezigheid van een RNA-bindend eiwit dat nodig is voor het transport van RNA tussen de kern en het cytoplasma en voor de regulering van translatie en synaptische eiwitsynthese wordt verantwoordelijk geacht voor de verschijnselen van het fragiele X mentaal retardatie syndroom.16 Omgekeerd zijn dubbelstrengs RNA’s, waarvan is aangetoond dat zij de translatie verstoren, voorgesteld als therapeutische middelen voor aandoeningen waarbij sprake is van overproductie van een normaal eiwit of productie van een toxisch eiwit.17 De ongeveer 90 jaar tussen de klinische beschrijving van deze aandoeningen en de ontdekking van trinucleotide herhalingen als een pathogenetisch mechanisme, werden parallel gelopen met 3 of 4 decennia van fundamenteel wetenschappelijk onderzoek dat alleen gericht was op het ontdekken van mechanismen van normale functie in organismen zo divers als de fruitvlieg Drosophila melanogaster, de worm Caenorhabditis elegans, en de laboratoriummuis.18 Zonder dit fundamenteel wetenschappelijk onderzoek, destijds ogenschijnlijk gericht op kennis omwille van de kennis alleen, zou niemand zich hebben voorgesteld dat het RNA, in plaats van het eiwit, geproduceerd uit een gen verantwoordelijk zou kunnen zijn voor de klinische pathologie van genetische afwijkingen.
Ten slotte leidt de zoektocht naar een begrip van de ene aandoening soms tot een fundamenteel wetenschappelijke ontdekking die van onverwacht belang is voor een andere aandoening. Vroege studies van de p75 neurotrophin receptor (p75NTR) karakteriseerden zijn onafhankelijke signaalactiviteit als het induceren van celdood door het proces van apoptose.19 In de embryonale menselijke hersenen wordt p75NTR alom tot expressie gebracht. Naarmate de hersenen zich ontwikkelen, wordt de expressie echter steeds meer beperkt. Wanneer hypoxisch-ischemisch letsel optreedt in de volwassen hersenen, komt p75NTR opnieuw tot expressie.20 Er is verondersteld dat de celdood die volgt afhankelijk is van p75NTR, en er is aangetoond dat downregulatie van p75NTR bijdraagt tot de vermindering van hypoxisch-ischemisch letsel-gerelateerde neuronale sterfte.21
p75NTR komt ook tot expressie in embryonale perifere neuronen, en de expressie ervan is waargenomen in tumoren, zoals neuroblastoma, die voortkomen uit deze neuronen.22 Daarom is voorgesteld23,24 dat p75NTR agonistische liganden worden gebruikt om de dood van neuroblastoma cellen te induceren. Andere studies25,26 hebben echter aangetoond dat p75NTR signalering variabel dodelijk of beschermend is voor neuroblastoma cellen. Voorspelling van de functie van p75NTR in een bepaalde cel en omgeving zou vereisen te weten welke van de vele signaalwegen die door deze receptor in gang worden gezet in dat geval relevant zijn. Bovendien is het waarschijnlijk dat binnen één tumor de expressie en functie van p75NTR van cel tot cel verschilt. Het is duidelijk dat p75NTR niet de meest voor de hand liggende therapeutische doelen zijn voor neuroblastoom. Maar in de loop van studies27,28 van neuroblastoma cellen die p75NTR wel of niet tot expressie brengen, werd opgemerkt dat expressie van p75NTR geassocieerd is met veranderde concentraties van dezelfde set van cellulaire eiwitten die veranderde concentraties vertonen in de hersenen van muizen die familiaire Alzheimer mutant presenilin tot expressie brengen.
Dit was een volkomen onverwachte bevinding in een schijnbaar niet-verwante ziekte en diermodel systeem. Zou p75NTR relevant kunnen zijn voor zowel neuroblastoom als de ziekte van Alzheimer? Het antwoord kwam met de realisatie dat de leven-of-dood beslissingsactiviteit van p75NTR in neuroblastoma cellen splitsing van het p75NTR molecuul vereiste door één van de enzymen in de γ-secretase klasse. Presenilin is één zo’n enzym. Verandering van de activiteit van preseniline door het te muteren heeft hetzelfde effect op de expressie van vele cellulaire eiwitten als verandering van de expressie van zijn substraat, p75NTR, omdat preseniline de cellulaire functie beïnvloedt, gedeeltelijk, door p75NTR te klieven. Preseniline en p75NTR zijn opeenvolgende componenten van dezelfde cellulaire signaalroute.27
Waarom is dit belangrijk? Deze kennis suggereert dat er voor beide ziekten therapeutische doelen kunnen zijn in deze signaalroute. Bijvoorbeeld, het veranderen van p75NTR expressie of het muteren van presenilin verandert de expressie van alle 5 grote enzymen betrokken bij de cholesterol biosynthese. Het effect van statines op de resistentie van neuroblastoomcellen tegen chemotherapie en de rol van statines bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer onderstrepen het belang van deze mechanistische waarneming. Bovendien maken fundamentele laboratoriumstudies duidelijk dat p75NTR lang niet het enige doelwit is van preseniline en dat preseniline lang niet het enige γ-secretase in het zenuwstelsel is.29,30 Klinische implementatie van de mechanistische bevindingen zal daarom waarschijnlijk de ontwikkeling vereisen van specifieke geneesmiddelen die zich richten op specifieke γ-secretases of die specifieke vertakkingen van de cholesterol biosynthese route beïnvloeden.31
De weg van het laboratorium naar de kliniek is zelden lineair of voorspelbaar. Klinische vooruitgang is te danken aan de uitwisseling van informatie in twee richtingen en aan het overnemen van bevindingen uit studies naar de ene ziekte ten behoeve van de behandeling van een andere.