DISCUSSION
Deze dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie is, voor zover de auteurs weten, de eerste studie die de onderling afhankelijke rol van magnesium bij de behandeling van slapeloosheid in kaart brengt en aantoont dat magnesiumsuppletie resulteert in een significante verbetering van subjectieve en objectieve maten van slapeloosheid dan een placebobehandeling bij ouderen die lijden aan primaire slapeloosheid. De voordelen van deze suppletie bij primaire slapeloosheid, bij oudere proefpersonen, lijken van significant klinisch belang te zijn, omdat slapeloosheid veel voorkomt op latere leeftijd, wat, indien onbehandeld, klinische, economische en menselijke gevolgen kan hebben voor het individu en de samenleving.
Magnesium is een essentieel element dat van cruciaal belang is voor honderden fysiologische processen bij de mens. Het is dan ook niet verwonderlijk dat onvoldoende inname van magnesium in verband wordt gebracht met verschillende nadelige gezondheidsuitkomsten, waaronder slaapstoornissen. Ondanks de fysiologische rol van magnesium en de bewezen of potentiële voordelen ervan, blijkt uit epidemiologisch onderzoek dat de inname van magnesium via de voeding in verschillende bevolkingsgroepen onvoldoende is. De constatering dat de magnesiuminname onder de aanbevelingen ligt, doet de vraag rijzen of de magnesiumstatus van de bevolking wel adequaat is. Toch is er weinig bekend over de magnesiumstatus in Iran, vooral bij ouderen. Het enige goed opgezette bevolkingsonderzoek in Iran naar de inname van magnesium via de voeding is uitgevoerd van 1999 tot 2001 (in het kader van de Tehran Lipid and Glucose Study). Een opvallend resultaat van een analyse van dat onderzoek was de lagere gemiddelde magnesiuminname onder de deelnemers. In voornoemd onderzoek voldeed 95% van de proefpersonen niet aan de magnesiumbehoefte (137 ± 28 mg/dag). Sommige bevolkingsgroepen, zoals ouderen, hebben een bijzonder lagere magnesiuminname dan referentiegroepen en veroudering is een belangrijke risicofactor voor magnesiumtekort. Voedingsgewoonten, inname van nutriënten en verouderingsprocessen hangen met elkaar samen en zijn van bijzonder belang bij ouderen. Bij ouderen doen zich tal van veranderingen in de magnesiumstatus voor. Het totale magnesiumgehalte daalt door een afname van de botmassa, die de belangrijkste magnesiumbron in het lichaam is. Een lagere magnesiuminname kan ook het gevolg zijn van het onvermogen om magnesiumbronnen te gebruiken of van hun neiging om meer verwerkt voedsel en minder volle granen en groene bladgroenten te consumeren. Andere veranderingen in het magnesiummetabolisme, die verband houden met het ouder worden, zijn een verminderde intestinale opname, een verhoogde uitscheiding uit urine en ontlasting, en de inname van geneesmiddelen. Intussen lijkt het erop dat een verminderde magnesiuminname de belangrijkste rol speelt bij leeftijdsgebonden magnesiumtekort. Noten, zaden en bonen, volle granen, en vis en zeevruchten zijn de beste bronnen van magnesium in de voeding. Naast de bovengenoemde voedingsmiddelen zijn donkergroene bladgroenten goede bronnen van magnesium. Verschillende studies hebben gesuggereerd dat het effect van de leeftijd op de voedingsgewoonten kan worden toegeschreven aan functionele beperkingen en kauwproblemen. Een verminderde functionele capaciteit zou een grote invloed kunnen hebben op de voedselkeuze en, als gevolg daarvan, op de inname van voedingsstoffen – met name magnesium, gezien de voedingsbronnen – op oudere leeftijd. Ouderen kozen verschillende voedingsmiddelen, wat erop wijst dat ouderen geneigd zijn hun voeding aan te passen aan de functionele moeilijkheden die zich vaak voordoen tijdens het verouderingsproces. Deze factoren kunnen ertoe leiden dat ouderen een monotoon en energiebeperkt dieet volgen, wat gemakkelijk leidt tot een inadequate inname van voedingsstoffen.
Er is een beperkt aantal epidemiologische studies van voldoende omvang die de magnesiumstatus bij de oudere bevolking hebben beoordeeld, waardoor het moeilijk is specifieke aanbevelingen te doen voor de magnesiuminname bij subgroepen van ouderen. Maar een overzicht van de bevindingen van eerdere studies suggereert dat behandeling van mogelijke fysieke en functionele problemen, verhoging van de consumptie van magnesiumbronnen zoals noten, zaden en bonen, volle granen en donkergroene bladgroenten en verhoging van de voedingsdiversiteit – die wordt geassocieerd met de kwaliteit van de voeding – binnen de context van een dieet dat de juiste energiebalans handhaaft, en indien nodig, magnesiumsuppletie, een goede aanbeveling zou kunnen zijn voor deze populatie om aan hun behoeften te voldoen.
De resultaten van onze studie toonden aan dat ST (P = 0,002) en SE (P = 0,03) toenamen en SOL (P = 0,02) afnam, beide significant. TST (P = 0,37) en EMA (P = 0,08) vertoonden echter geen significant verschil. Bovendien vertoonde de verkregen ISI (P = 0,006) van de ISI-vragenlijst een significante afname. De resultaten van de huidige studie over de rol van magnesium in de slaapregulatie komen overeen met de studie van Dralle en Bodeker, die aantoonden dat er een verband is tussen magnesiumsupplementatie en REM, spiertonus, en grove lichaamsbewegingen bij zuigelingen. De resultaten van Dralle en Bodeker suggereerden ook dat er een verband bestaat tussen serum magnesium niveau en actieve slaap, evenzo tussen serum magnesium niveau en rustige slaap. In hun studie verhoogde magnesiumsupplementatie de rustige slaap en verminderde de actieve slaap. De resultaten van onze studie komen ook overeen met de studie van Murck en Steiger, waarin de belangrijkste effecten van Mg2+-supplementatie een toename van het spindelvermogen tijdens de niet-snelle oogbeweging (NREM) en een verandering van het deltavermogen in de derde slaapcyclus waren. In een studie uitgevoerd door Held et al. om de effecten van magnesiumsuppletie op slaap EEG, plasma ACTH, cortisol, AVP, renine, angiotensine II, en aldosteron bij ouderen te analyseren, bleek dat het belangrijkste effect van Mg2+ suppletie bij gezonde oudere proefpersonen een toename van de korte golf slaap (SWS) was. Ook zijn de resultaten van onze studie consistent met de studie van Rondanelli et al., die werd gedaan om de effecten van gecombineerde melatonine, magnesium en zinksuppletie te onderzoeken, waaruit bleek dat de suppletie resulteerde in een totale scoreverbetering van de Pittsburg-vragenlijst in vergelijking met placebo, en suggereerde dat de behandeling gunstige effecten heeft op het vermogen om lichaamsactiviteiten te herstellen door middel van slaap.
In de huidige studie, met betrekking tot de toename in SE – als de beste totale schaal van slapeloosheid – van 0.63 tot 0,73 in de supplementgroep, kan worden geconcludeerd dat ondanks het gebrek aan verandering in TST van elke persoon, als ST en adequaatheid van slaap toenemen en SOL afnemen, in hetzelfde bereik, er geen noodzaak is om TST te verhogen om de vermoeidheid veroorzaakt door dagelijkse activiteiten te verlichten en het vermogen van het lichaam om door slaap te herstellen te herstellen.
In de huidige studie neigde het serum magnesiumgehalte in de supplementgroep te verhogen (P = 0,06); het verschil tussen twee groepen was echter slechts marginaal significant aan het eind van de studie. De methode die in deze studie werd gebruikt om de magnesiumstatus te beoordelen was de meting van de serum magnesiumconcentratie. Aangezien 99% van het magnesium zich in de botten en weke delen bevindt, is klinische beoordeling van de magnesiumstatus moeilijk en is het nu een uitdaging geworden voor klinische laboratoria. Gebaseerd op de waarnemingen van verschillende onderzoeken, lijkt serum magnesium analyse momenteel de meest praktische, toegankelijke en snelle methode te zijn om veranderingen in de magnesium homeostase vast te stellen. De verkregen resultaten van onze studie zijn consistent met de studie van Hoogerbrugge et al. die het effect van suppletie met 1 gram magnesiumoxide gedurende 6 weken op het Lp(a) gehalte bij hypercholesterolemische patiënten onderzochten en geen significant verschil in serum magnesium toename waarnamen. Held e.a. konden in een studie over magnesiumsuppletie bij 12 gezonde personen evenmin een significant verschil tussen de twee groepen vaststellen, ondanks het feit dat in de suppletiegroep een stijgende tendens in serummagnesium werd geconstateerd. De studie van Rodriguez e.a., die betrekking had op magnesiumsupplementen bij de behandeling van depressie bij bejaarde diabetici, meldde een significant verschil in serum magnesiumgehalte in de supplementgroep vergeleken met de placebogroep. Haddad e.a. rapporteerden in hun studie eveneens een significante stijging van het serum magnesium van de groep die intraveneus magnesium kreeg, vergeleken met de placebogroep. Guerrero en Rodriguez rapporteerden in hun onderzoek naar het effect van magnesiumsupplementen op het verlagen van de bloeddruk van diabetespatiënten met hoge bloeddruk, dat gedurende 4 maanden suppletie met 450 mg/dag elementair magnesium, de serum magnesiumconcentratie in de interventiegroep vergeleken met de placebogroep, geleidelijk toenam en een significant niveau bereikte in de derde maand. Met betrekking tot deze studie en de stijgende trend van serum magnesium in onze studie, is het mogelijk dat de duur van onze studie onvoldoende was om een significant verschil in serum magnesium veranderingen waar te nemen. Deze weerstand tegen verandering van serum magnesium niveaus zou ook kunnen worden toegeschreven aan zijn belangrijke rol als cofactor en de noodzaak om zijn concentratie nauwkeurig te reguleren.
De resultaten van deze studie tonen aan dat in vergelijking met de placebogroep, in de experimentele groep magnesiumsuppletie op dieet een statistisch significante verhoging van de serum renineconcentratie teweegbracht (P < 0,001). In de wetenschappelijke literatuur is weinig informatie te vinden over slaaptekort en de HPA-as. Gelijktijdige meting van plasma renine niveau en veranderingen in verschillende slaap fasen suggereert een nauwe relatie tussen renine, en REM en NREM slaap. NREM-slaap gaat gepaard met een verhoogde plasma reninespiegel, maar een verlaagde reninespiegel gaat gepaard met een lichtere slaap. Spontaan of gestimuleerd ontwaken resulteert in het stoppen van de normale stijging van het plasma renine. Daarom zal het uitzetten van de reninespiegel precies de slaapfasen laten zien. Als de slaapcycli normaal zijn, fluctueert de reninespiegel in regelmatige perioden, maar bij onvolledige slaapcycli zal de renine-plot alle structurele slaapstoornissen onthullen. De resultaten van onze studie komen overeen met de resultaten van de studie van Held e.a., waarin magnesiumsupplementatie een significante verhoging van de serum renineconcentratie veroorzaakte in de interventiegroep in vergelijking met de placebogroep. Het voorgestelde mechanisme voor deze serum renine verhoging omvatte veranderingen in de slaapcyclus, en de endocriene klieren die de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteron systeem kunnen beïnvloeden door verandering van het elektrolyten niveau, inclusief magnesium. Sommige veranderingen treden op in speciale regulerende paden, zoals vermindering van de gevoeligheid voor angiotensine II, als gevolg van slaaptekort. Een langere slaap vermindert het remmende mechanisme van renine-afgifte in de nieren, waardoor de serum renine-spiegel stijgt. In de bijnierschors vermindert het de afgifte van aldosteron en in de hypothalamus remt angiotensine II de HPA-as.
De resultaten van onze studie tonen aan dat magnesiumsuppletie resulteerde in een significante daling van serum cortisolconcentraties. De resultaten van de huidige studie zijn consistent met de resultaten van Held studie die aantoonde dat Mg2+ suppletie significante cortisol reductie veroorzaakte in de eerste helft van de slaap. Cinar e.a. rapporteerden echter dat magnesiumsupplementatie van 10 mg per kilogram lichaamsgewicht, gedurende een maand, indien geassocieerd met lichamelijke activiteit, de stijging van serum cortisolspiegel bij individuen kan veroorzaken. Een mogelijk mechanisme voor dit verlagende effect is dat de NMDA-antagonistische eigenschappen van magnesium, de activiteit en secretie van adrenocorticotropine uit de voorste hypofyse verminderen door middel van down-regulering van corticotropine releasing factor en het transport daarvan via het hoofd capillaire netwerk van de hypofyse poort naar de voorste hypofyse. Deze veroorzaakt op zijn beurt adenylyl cyclase activiteit in het celmembraan van de bijnierschors, waardoor de activiteit van proteïne
kinase A afneemt en de omzetting van cholesterol in pregnenolon afneemt; de eerste en beperkende reactie van cortisol synthese. Alle genoemde acties zijn consistent met Mg2+ antagonistische eigenschappen op NMDA. Naast NMDA-antagonistische eigenschappen heeft Mg2+ ook endocriene effecten zoals een ATII-antagonistische werking en een dempend effect op de activiteit van het HPA-systeem, wat resulteert in een daling van de serumcortisolconcentratie. De resultaten van onze studie waren niet consistent met die van Murck en Steiger, die in hun studie magnesiumsuppletie niet tot een verlaging van de serumcortisolconcentratie leidden. De oplossing die zij gebruikten in de behandelingsconditie bevatte zowel Mg2+ als glucose. De vraag rijst dus, of de effecten aan dit middel te wijten kunnen zijn. Wat de endocriene veranderingen betreft, is bekend dat ACTH wordt verhoogd door hypoglykemie. De secretie van het afgevende peptide voor ACTH, corticotropine-releasing hormoon, in geïsoleerde hypothalamus van ratten wordt gestimuleerd door glucosegehalten onder 5,5 mM. Boven dit niveau zijn de veranderingen klein en niet significant. Het lijkt dus onwaarschijnlijk dat glucose bijdraagt aan de waargenomen effecten, maar dit kan niet volledig worden uitgesloten.
De resultaten van onze studie toonden aan dat in vergelijking met de placebogroep, in de experimentele groep magnesiumsuppletie op dieet een statistisch significante verhoging van de serum melatonineconcentratie teweegbracht (P = 0,007). Ons resultaat is consistent met de studie van Zhao et al. die suggereerden dat magnesiumsulfaat injectie bij experimentele ratten de melatonine secretie van de pijnappelklier stimuleerde en significant deed toenemen. Ook zijn de resultaten van deze studie consistent met de resultaten van Billyard’s studie, die stelde dat magnesiumtekort leidde tot plasma melatonine vermindering bij ratten. Het geïnduceerde magnesiumtekort was middelmatig in deze studie, hetgeen de mogelijkheid vergroot om de resultaten uit te breiden tot de mens (omdat ernstig magnesiumtekort zeldzaam is bij de mens). Aangezien in deze studie echter alleen plasmamelatonine werd gemeten, is het niet duidelijk of de melatoninevermindering te wijten was aan verminderde synthese of verhoogde destructie van melatonine. Aan de andere kant toonden de resultaten van de studie van Murck en Steiger aan dat er geen verandering werd waargenomen in cortisol, groeihormoon, prolactine, en melatonine-afscheidingen als gevolg van magnesiumsuppletie.
In het algemeen tonen studies aan dat magnesiumtekort de circadiane cyclus, melatoninevermindering, en slaapstoornissen beïnvloedt. Morton en James suggereerden dat de N-acetyltransferase (NAT) activiteit in rat verhoogd is na magnesium injectie. Bovendien verhoogt magnesium de NAT-activiteit in de pijnappelklier in vitro, wat suggereert dat de pijnappelklier, en niet een andere plaats in het lichaam, de plaats is waar het effect optreedt. De genoemde bevindingen impliceren een mogelijke rol van magnesiumtekort in verminderde NAT activiteit en verminderde melatonine productie.