Discussie
Onder HIV-negatieve patiënten met vroege syfilis die een adequate serologische behandelingsrespons vertoonden in de zes maanden na de behandeling, toont onze studie aan dat een 4-voudige afname van RPR-titers al één maand na de behandeling kan optreden, en een 8-voudige afname al 6 maanden na de behandeling. De daling bleek bij onze onderzoekspopulatie het sterkst te zijn in de eerste 3 maanden na de behandeling. Deze bevinding ondersteunt in het algemeen de huidige behandelingsrichtlijnen betreffende de tijdstippen voor serologische controle en de verwachte dalingen in nietreponemale antilichaamtiters na de behandeling. Echter, volledige seroreversie trad op bij slechts 17% van de vroege syfilispatiënten in totaal 12 maanden na behandeling. Mannelijk geslacht, primair syfilisstadium en lagere baseline RPR-titers werden geassocieerd met een hogere kans op seroreversie.
Nonreponemale tests meten IgM- en IgG-antistoffen tegen lipoïdale antigenen, voornamelijk cardiolipine, dat vrijkomt uit beschadigde gastheercellen en T. pallidum, waarvan de lipidensamenstelling 13% cardiolipine is.10-11 Niet-reponemale antilichaamtiters hebben de neiging te correleren met de ziekteactiviteit en zijn over het algemeen hoger tijdens vroege syfilis dan tijdens latere stadia van de infectie.12 Seroreversie, of de terugkeer van niet-reponemale tests van positieve naar negatieve resultaten, werd door vroege syfilologen voornamelijk gebruikt als een indicator van effectieve behandeling.13 Brown et al. evalueerden in 1985 als eerste de exponentiële daling van niet-reponemale titers bij 202 patiënten na behandeling van vroege syfilis.2 Zij toonden niet alleen een tot 8-voudige daling van VDRL-titers aan op 6 maanden na de behandeling, maar stelden ook een verband vast tussen de duur van de syfilis, de nietreponemale titers en de serologische respons, waarbij seroreversie sneller optrad bij een kortere duur van de infectie en een lagere aanvankelijke VDRL-titer.2,5
Enkele van de vroegere studies suggereerden dat seroreversie optrad bij de meerderheid van de patiënten tegen 1-2 jaar na de behandeling van primaire en secundaire syfilis.14-15 De patiënten in deze studies werden echter behandeld met 4,8 miljoen eenheden benzathine PCN en werden serologisch gecontroleerd met de VDRL, die verschillen in kwantitatieve titers kan hebben in vergelijking met de RPR. Romanowski, et al.5 noteerden lagere percentages van volledige seroreversie, vergelijkbaar met onze bevindingen, en meldden dat slechts 43,9% seroreversie vertoonde bij primaire syfilis, 21,6% bij secundaire syfilis, en 13,7% bij vroege latente syfilis op 12 maanden na behandeling. Deze onderzoekers stelden hogere percentages seroreversie vast op 36 maanden na de behandeling bij respectievelijk 71,9%, 56,3% en 26,1% van de patiënten met primaire, secundaire en vroege latente syfilis. Het aandeel van de deelnemers met beschikbare RPR-titers op ≥ 12 maanden na de therapie was echter slechts 41% in deze retrospectieve studie.5 We hadden gegevens over sommige van onze patiënten tot 24 maanden na de therapie; het aantal met beschikbare RPR-titers na 12 maanden was echter relatief klein, wat ons vermogen beperkte om seroreversiepercentages over een langere periode te beoordelen.
We vonden hogere kansen op volledige seroreversie bij patiënten met primaire syfilis in vergelijking met secundaire of vroege latente syfilis in de bivariate analyses, en bij deelnemers met lagere baseline RPR-titers in vergelijking met hogere titers in zowel de bivariate analyse als het aangepaste model. De relatie tussen seroreversie en het stadium van syfilis is niet verrassend, aangezien verschillende studies een verband hebben gevonden tussen een vroeger stadium van syfilis en serologische behandelingsrespons.16 Romanowski, et al.5 toonden ook aan dat seroreversiepercentages afhingen van het stadium van syfilis en RPR-basistiters, waarbij patiënten met hogere initiële titers (>1:8) minder kans hadden om te seroreverteren in primaire en secundaire syfilis. Een latere analyse van hun gegevens toonde verder aan dat individuele serologische respons een lineaire functie van (log)tijd bleek te zijn, waarbij de helling van de responslijn in het eerste jaar na de therapie een belangrijke voorspeller van seroreversie was, samen met de titer vóór de behandeling.17
In tegenstelling daarmee hebben andere studies gemeld dat hogere uitgangstiters (bijv, ≥ 1:32) significant geassocieerd zijn met een grotere kans op serologische genezing bij zowel HIV-geïnfecteerde als HIV-ongeïnfecteerde patiënten.5, 8, 18-23 Daarom bemoeilijkt onze bevinding van een omgekeerde relatie, waarbij deelnemers met RPR-titers ≤ 1:32 meer dan 10 keer meer kans hadden op seroreversie na behandeling, de hypotheses over het belang van niet-reponemale antilichaamtiters tijdens actieve syfilisinfectie. Onderzoekers hebben gesuggereerd dat persisterende nietreponemale antilichaamtiters na therapie te wijten zouden kunnen zijn aan een aanhoudende goedaardige immuunrespons in plaats van aan residuele T. pallidum in de gastheer.16 Daarom zijn translationele studies nodig om deze hypothesen en de correlatie van kwantitatieve nietreponemale antilichaamtiters met de organismastatus en de immuunrespons te onderzoeken.16 Het uitvoeren van deze studies zou een uitdaging zijn, maar cruciaal voor ons begrip van de antilichaamresponsen bij patiënten met syfilisinfectie voor en na behandeling.
We vonden ook dat mannelijke deelnemers, die 63,1% van onze studiepopulatie vertegenwoordigden, een hogere waarschijnlijkheid van seroreversie hadden dan vrouwelijke patiënten; er werden echter geen verbanden waargenomen tussen het ras van de deelnemers, de behandelingsarm, en de waarschijnlijkheid van seroreversie. Een systematische review van andere studies die factoren evalueren die serologische behandelingsresultaten beïnvloeden, rapporteerde tegenstrijdige resultaten over het effect van leeftijd of geslacht van de patiënt op deze resultaten.16 Wij vonden een laag percentage seroreversie onder HIV-negatieve patiënten met vroege syfilis die waren opgenomen in onze multicenterstudie, wat mogelijk niet generaliseerbaar is naar de met syfilis geïnfecteerde populatie in de VS, die voornamelijk bestaat uit MSM van wie 51,2% HIV-geïnfecteerd is.24 Slechts twee van de negen studies die het effect van HIV-infectie op serologische behandelingsresultaten onderzochten, rapporteerden dat HIV-infectie de kans op en de tijd tot serologische genezing verminderde.16,19,25 Op basis van deze bevindingen is het mogelijk dat HIV-geïnfecteerde patiënten met vroege syfilis een vergelijkbare afname van RPR-titers of seroreversie na behandeling ervaren.
De 2015 CDC STD Treatment Guidelines stelt dat klinische en serologische evaluatie moet worden uitgevoerd op 6 en 12 maanden na behandeling van primaire en secundaire syfilis, en op 6, 12 en 24 maanden voor latente syfilis.1 Wij gebruikten een strenger criterium van een ≥ 4-voudige daling na 6 maanden vanwege de oorspronkelijke opzet van de klinische studie.6 Daarom vertegenwoordigen onze bevindingen de respons die kenmerkend zou zijn voor patiënten met een snellere respons op de behandeling, en niet alle patiënten die vervolgens een 4-voudige daling in niet-reponemale antilichaamtiters kunnen vertonen na ≥ 12 maanden na de behandeling. Wij hebben het percentage seroreversie onder patiënten met late latente syfilis in onze studie niet bepaald, dus aanvullende prospectieve studies met diverse populaties en langere follow-up periodes zouden ideaal zijn om de klinische resultaten te bepalen onder personen met persisterende nontreponemale antilichaamtiters na behandeling. Ten slotte kunnen patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere syfilisinfectie een ander percentage seroreversie na behandeling hebben, maar slechts 17 van onze deelnemers hadden een syfilisgeschiedenis, waardoor ons vermogen om deze variabele in onze analyses te beoordelen beperkt was.
Gebaseerd op onze bevindingen, moeten clinici zich ervan bewust zijn dat de meeste patiënten die ≥ 4-voudige daling in nietreponemale antilichaamtiters vertonen in het eerste jaar na behandeling voor vroege syfilis, reactieve serologische tests in de loop van de tijd kunnen blijven hebben. Langere periodes van serologische controle zouden nodig zijn indien volledige seroreversie na behandeling tegen syfilis het gewenste resultaat zou zijn; de voordelen van een dergelijke aanpak zijn echter niet bewezen en het is onwaarschijnlijk dat zij significant zijn wanneer een passende behandelingsrespons reeds is gedocumenteerd. Aangezien slechts een klein deel van de patiënten seroreversie vertoont na een passende serologische behandeling, is vervolgserologische controle wellicht niet nodig voor alle patiënten bij wie de titers reeds 4-voudig zijn gedaald. De noodzaak van follow-upperioden van meer dan een jaar moet van geval tot geval worden bepaald, afhankelijk van de middelen, de therapietrouw van de patiënt en het risico van latere herinfecties.