In dit nummer van het tijdschrift beoordelen Marschall en collega’s1 opnieuw de rol van axillaire lymfeklierdissectie (ALND) bij de behandeling van borstkanker in een vroeg stadium. Hoewel zij de vele facetten van deze kwestie vermelden in hun inleiding en discussie secties, behandelt hun overzicht eigenlijk slechts 1 aspect van de potentiële rol van axillaire dissectie: of ALND noodzakelijk is om patiënten te identificeren die een hoog risico lopen op een recidief en daarom adjuvante chemotherapie verdienen. Zij suggereren dat andere criteria die wijzen op een hoog risico kunnen worden verzameld door analyse van de tumor alleen, criteria zoals nucleaire graad, oestrogeen-receptor status, lymfovasculaire invasie en tumorgrootte. Zij gebruiken 2 verschillende richtlijnen voor de klinische praktijk om patiënten te stratificeren voor het risico van herval, ongeacht de status van de knobbel. Beide (de ene uit Canada, de andere van de National Institutes of Health van de Verenigde Staten) zijn slechts consensusrichtsnoeren en verschillen aanzienlijk in hun criteria voor behandeling: 15% meer patiënten krijgen chemotherapie volgens de NIH-criteria; bij patiënten van 70 jaar of ouder was het percentage vrouwen dat ALND nodig had als leidraad voor de behandeling 57,8 volgens de Canadese criteria en 30,2 volgens de NIH-criteria. Er bestaan andere dergelijke richtlijnen,2 die ook verschillen in classificatie en aanbevolen behandeling. Geen enkele daarvan is ooit wetenschappelijk gevalideerd. Er rijzen ook vragen in verband met de verschillende definities van ER-positiviteit en slechte nucleaire graad (graad II wel of niet opnemen).
De meest voorkomende plaats van tumoruitzaaiing bij borstkanker is die naar de okselklieren. De incidentie van axillaire betrokkenheid op het moment van diagnose correleert met vele kenmerken van de primaire tumor, waaronder tumorgrootte en klinisch stadium. Hoewel de incidentie direct correleert met de grootte van de primaire tumor, zal zelfs bij occulte tumoren van 1 cm of kleiner tot 20% gepaard gaan met metastasering van de axillaire lymfeklieren. Klinisch stadium is ook een indicator voor de waarschijnlijkheid van okselkliermetastase, maar zelfs in klinisch stadium I (klinisch niet aangetaste okselklieren) varieert het percentage okselkliermetastase van 20%-40%, met een gemiddeld fout-negatief percentage (klinisch negatief maar pathologisch positief) van 30%. Bij patiënten met tumoren in klinisch stadium II zal tot 40% (gemiddeld 35%) niet-geïnvolveerde knopen hebben.3,4 In ongeveer een derde van de gevallen is de klinische beoordeling van de status van de axillaire lymfeklieren, en daarmee van het klinische stadium, dus onjuist. Zoals Danforth3 heeft benadrukt, is één van de redenen om een ALND uit te voeren het nauwkeurig stadiëren van de tumor. Dergelijke informatie is essentieel bij het bepalen of patiënten in aanmerking komen voor prospectieve gerandomiseerde klinische onderzoeken. De meeste richtlijnen voor klinische praktijk worden toegepast op patiënten bij wie de ware status van de okselklieren bekend is. Nergens in hun studie vermelden Marschall en collega’s het klinische stadium van hun patiënten. Alle patiënten waren pathologisch stadium I of II.
Van de patiënten met betrokkenheid van de lymfeklieren zal 20%-30% metastatische ziekte hebben naar niveau II of III (zelden), vaak met niveau I knopen die negatief zijn. Naarmate het aantal betrokken lymfeklieren toeneemt, worden de algehele overleving en de ziektevrije overleving op 5 en 10 jaar progressief slechter. Fisher en consorten5 hebben aangetoond dat wanneer 10 of minder knopen worden verwijderd en onderzocht, 11% 4 of meer betrokken knopen zal hebben; wanneer 25 of meer knopen worden onderzocht, zal 24% 4 of meer betrokken knopen hebben. Kenmerkend is dat subgroepen worden geanalyseerd volgens 0, 1-3, 4-9 en 10 of meer betrokken knopen, waarbij patiënten in de laatste groep vaak worden uitgekozen voor radicalere adjuvante ingrepen zoals beenmergtransplantatie vanwege de sombere prognose. Het aantal gemetastaseerde okselklieren correleert ook met het lokale regionale recidief na radicale chirurgie. Bij afwezigheid van positieve knopen varieert het recidiefpercentage in het operatiegebied van 0%-11%. Het lokale recidiefpercentage stijgt tot 40%-50% bij patiënten met 4 of meer betrokken knopen. Deze lokale regionale recidieven zijn voornamelijk in de borstwand, parasternale of supraclaviculaire regio’s.3 Deze informatie is van waarde voor de keuze van het gebruik van postoperatieve radiotherapie en de toepassingsgebieden daarvan. Al deze gegevens ondersteunen de aanbeveling voor dissectie van een minimum van de niveaus I en II van de axilla.
De mate van recidief in de axilla wordt bepaald door de aan- of afwezigheid van positieve knopen, het stadium van de kanker en de omvang van de axillaire dissectie. Bij volledige axillaire dissectie is het recidiefpercentage minder dan 5%. Het axillaire recidief bij patiënten met klinisch negatieve knopen die geen axillaire dissectie ondergaan (alleen totale mastectomie) bedraagt gemiddeld 20%-25%.3,4 Dit is aanzienlijk, zelfs als al deze tumoren resectabel zijn op het moment van klinische ontdekking, en de overleving van de patiënt niet wordt aangetast.6 In de huidige serie zouden bijna 40% van de vrouwen jonger dan 70 jaar geen ALND hebben gekregen maar hadden positieve knopen, een andere belangrijke reden om ALND uit te voeren bij patiënten met tumoren in klinisch stadium I naast het verkrijgen van prognostische informatie (d.w.z. om lokale controle te bereiken).
Patiënten met klinisch positieve okselklieren (klinisch stadium II) zouden een volledige ALND moeten ondergaan, inclusief alle 3 okselniveaus om de volgende redenen, zoals aangehaald door Danforth3 in zijn uitvoerige review. Dit controleert effectief de lokale ziekte en elimineert gewoonlijk de noodzaak om de gedeeltelijk ontlede axilla met postoperatieve radiotherapie te behandelen, hetgeen de latere morbiditeit kan verhogen, vooral borst- en armoedeem. Eenvoudige mastectomie alleen in klinisch stadium II, waarbij de axilla intact wordt gelaten, resulteert in een progressief axillair ziektepercentage van 50%, wat kan leiden tot een situatie waarin de ziekte niet meer te opereren is. Hoewel de meerderheid van de patiënten nu adjuvante chemotherapie of hormonotherapie, of beide, krijgt op basis van andere criteria dan de klinisch positieve lymfeklieren, zoals Marschall en collega’s hebben aangetoond, moet de dissectie van de oksel nog steeds als standaardtherapie worden beschouwd. Er is geen bewijs dat systemische therapie alleen voor deze doeleinden effectief is. In de National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) B06 trial7 was het borstrecidiefpercentage bij patiënten met positieve knopen met alleen partiële mastectomie en systemische chemotherapie 44,2%. Daarom moet men waarschijnlijk niet vertrouwen op systemische behandeling alleen om axillaire ziekte onder controle te houden, ondanks de toenemende werkzaamheid en potentie van de huidige chemotherapie. Ten tweede kunnen de aanwezigheid en het aantal positieve knopen de beslissing beïnvloeden tussen hormonotherapie of chemotherapie, of beide, en de keuze van de geneesmiddelen.
Postoperatieve complicaties van ALND omvatten seroma, wondinfectie, verminderde schoudermobiliteit, zenuwletsel, borstoedeem (met borstbehoud) en armoedeem. Veel van onze informatie over de incidentie van complicaties is afkomstig van studies die radicale of gemodificeerde radicale mastectomie omvatten. Het is opmerkelijk dat in de huidige serie, ondanks de wereldwijde beweging naar conservatieve borstchirurgie en de auteurs die pleiten voor het opgeven van de axillaire dissectie, gemodificeerde radicale mastectomie werd uitgevoerd bij 50% van de patiënten! Seroom, de meest voorkomende complicatie, is zelfbegrenzend en verdwijnt meestal binnen 2 weken. Zenuwletsel is uiterst zeldzaam in de handen van ervaren borstchirurgen. Behoud van de intercostobrachiale zenuw, indien niet betrokken door tumor, zal postoperatieve dysesthesieën van de arm verminderen. Een programma van geleidelijke maar onmiddellijke schoudermobilisatie na de operatie maakt een uitstekende terugkeer van de functie mogelijk. Borstoedeem is vaker gerelateerd aan lokale radiotherapie maar wordt verergerd door ALND.
De toegenomen aandacht voor axillaire dissectie vloeit gedeeltelijk voort uit het gebrek aan een effectieve behandeling voor chronisch lymfoedeem. Het risico van vroegtijdig armoedeem correleert met de omvang van de operatie, variërend van 35% tot 40% voor volledige dissectie en 5% tot 10% voor lagere dissectie. Bestraling is de belangrijkste factor die, in combinatie met een okselklierdissectie, leidt tot aanzienlijk armoedeem. Daarom moet alles in het werk worden gesteld om ervoor te zorgen dat de axilla na een volledige okselklierdissectie niet in het bestralingsveld wordt opgenomen. Volledige dissectie en bestraling gaan gepaard met een onaanvaardbaar hoog risico. Met beperking van de axillaire dissectie tot niveau I en II, is het percentage van het optreden van chronisch lymfoedeem gedaald tot 5%. ALND wordt goed verdragen en kan worden uitgevoerd met een lage incidentie van complicaties.3
Lymfatische mapping en sentinel lymfeklier (SLN) biopsie, oorspronkelijk ontwikkeld door Morton en collega’s8 aan het John Wayne Cancer Institute in Santa Monica, Californië, voor de behandeling van kwaadaardig melanoom, is onlangs toegepast op de evaluatie van lymfeklieren bij borstkanker. Deze nieuwe technieken verschaffen nauwkeurig cruciale informatie over de stadiëring, terwijl zij veel minder morbiditeit veroorzaken dan een volledige ontleding van de okselholte. Onderzoek heeft uitgewezen dat de verklikkerknopen (de eerste knoop die een efferente lymfestroom van een tumor ontvangt) kunnen worden geïdentificeerd door een gamma-detectorsonde intraoperatief9 met technetium-99m-gelabelde zwavelcolloïd die 1-2 uur preoperatief rond de plaats van de tumor wordt ingespoten, en door kleuring met Lymphazurin Blue Dye (United States Surgical) die intraoperatief wordt ingespoten.10 De SLN-hypothese is dat kwaadaardige cellen die uit de tumor vrijkomen dezelfde weg zullen afleggen, zodat de SLN de meest waarschijnlijke plaats van metastatische nodale ziekte zal zijn, als die bestaat.
Bass en medewerkers11 konden bij 95% van 700 patiënten een SLN identificeren; 26% had een positieve SLN. Van 186 patiënten die een volledige axillaire dissectie ondergingen na SLN biopsie, was het fout-negatieve percentage 0,83%. Vergelijkbare uitstekende resultaten zijn gerapporteerd door onder andere Guiliano en medewerkers12. De eerste ervaringen met het in kaart brengen van lymfeklieren hebben aangetoond dat deze techniek niet alleen de chirurgische morbiditeit verlaagt en kosteneffectiever is, maar in feite een superieur instrument kan zijn voor het in kaart brengen van de axilla, omdat het een meer gericht en intensief onderzoek mogelijk maakt van de weinige lymfeklier(en) die het meest waarschijnlijk metastasen bevatten. Door slechts 1 of 2 SLN’s te verwijderen, kan de patholoog meer tijd en middelen besteden aan gedetailleerd onderzoek met seriële coupes, cytokeratine immunohisto-chemische (IHC) kleuring en de reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) in vergelijking met de traditionele kleuring met één coupe met hematoxyline-eosine voor elk van de vele knopen.13 Hierdoor kunnen micrometastasen bij meer dan 10% van de patiënten worden opgespoord dan wanneer alle knopen worden verwijderd. De Ludwig Breast Cancer Study Group14 heeft een verminderde overleving aangetoond bij patiënten met micrometastasen, maar de resultaten zijn nog voorlopig en niet doorslaggevend met betrekking tot de betekenis van cytokeratine IHC micrometastasen.13
Er zijn een aantal potentiële paradigmaverschuivende prospectieve gerandomiseerde studies gaande.15 De NSABP B32, een fase 3 klinische studie vergelijkt SLN-dissectie met conventionele axillaire dissectie bij vrouwen met borstkanker die klinisch node-negatief zijn (Fig. 1). In deze studie zullen chirurgen slechts 1 (of enkele) SLN lokaliseren en verwijderen door middel van een eenvoudige biopsie om te bepalen of de knoop pathologisch positief of negatief is voor kanker. Wat het effect van het verwijderen van alleen SLN’s op de kankercontrole en -overleving zal zijn, is volledig onbekend. De NSABP B32 is ontworpen om te bepalen of alleen SLN-resectie bij borstkankerpatiënten die klinisch node-negatief en pathologisch SLN-negatief zijn, dezelfde prognostische informatie, regionale controle en ziektevrije en algehele overleving oplevert als conventionele axillaire dissectie, terwijl de morbiditeit aanzienlijk wordt verminderd. Een secundair doel omvat het bepalen of het meer gedetailleerde pathologische onderzoek van de sentinel node een groep patiënten zal identificeren met een mogelijk verhoogd risico op systemisch recidief.
FIG. 1. Algoritme voor de behandeling van vrouwen met borstkanker en klinisch negatieve okselklieren in de National Surgical Adjuvant Breast Project trial B32.
Het American College of Surgeons Oncology Group heeft 2 lopende trials. Trial Z0010 onderzoekt de prevalentie en prognostische betekenis van SLN en beenmerg micrometastasen bij vrouwen met klinische T1 of T2 N0M0 borstkanker (5300 patiënten, studie nu gesloten). Hematoxyline-eosine-negatieve maar immuunreactieve SLN patiënten zullen worden geobserveerd om de prognostische betekenis te bepalen. Z0011 is een gerandomiseerde studie van ALND bij patiënten met een vergelijkbaar klinisch stadium die een positieve SLN hebben (door hematoxyline-eosine kleuring). De helft zal een volledige axillaire dissectie ondergaan en de andere helft alleen observatie.
De huidige standaard van zorg voor de behandeling van invasieve borstkanker blijft de volledige verwijdering van de tumor door mastectomie of lumpectomie en documentatie van onaangetaste marges gevolgd door volledige ALND van niveau I-II. Het veronachtzamen van deze chirurgische stadiëring (de belangrijkste gevalideerde prognostische factor), gecombineerd met het gebruik van adjuvante chemotherapie bij alle of bijna alle patiënten op basis van niet-gevalideerde en uiteenlopende richtlijnen voor de klinische praktijk, kan leiden tot een grotere morbiditeit op lange termijn (b.v. leukemie, hartfalen) voor de gehele patiëntenpopulatie.11 Volgens de richtlijnen van het NIH worden alle patiënten met tumoren groter dan 1 cm als hoog-risico beschouwd. Dit was 82,5% van de patiënten van 70 jaar of jonger in de serie van Marschall en collega’s. Lymfatische mapping en SLN-evaluatie stellen deze standaardbehandeling duidelijk op de proef en bieden effectieve hulpmiddelen om subsets van patiënten efficiënter te definiëren, met name die met mogelijke micrometastatische ziekte, en kunnen de rol van adjuvante therapie herdefiniëren. De status van de regionale nodale bekkens blijft nog steeds de belangrijkste variabele die de prognose voorspelt. ALND biedt het voordeel van regionale controle van axillaire ziekte en kan de algemene overleving verbeteren.16 Chirurgische verwijdering van microscopische nodale metastasen kan curatief zijn in bepaalde populaties. Het is mogelijk dat sommige patiënten het gebruik van adjuvante chemotherapie kunnen worden bespaard of het gebruik ervan kunnen worden aangeboden, afhankelijk van het feit of micrometastasen kunnen worden gevonden met de beschreven zeer gevoelige technieken.
Naast klinisch-pathologische parameters zoals oestrogeen-receptor en progesteron-receptor status, tumorgrootte, DNA ploity, mate van angiogene activiteit, die de auteurs en anderen in detail hebben bestudeerd, kunnen moleculaire markers, zoals die welke de expressie van apoptose-regulerende genen zoals P53 en BCL-2 of HER2-overexpresserende tumoren afbakenen, wellicht prognose en chemoresponsiviteit voorspellen.17 Genexpressie arrays technologie kan individuele profielen identificeren die prognose of behandelingsrespons kunnen voorspellen en, indien gevalideerd, kan deze aanpak de selectie mogelijk maken van patiënten die baat zouden kunnen hebben en chemotherapie die de behandeling zal optimaliseren, toxiciteit minimaliseren en de juiste patiënt selecteren voor de meest effectieve behandeling.