Radix Astragali-gebaseerde Chinese Kruidengeneeskunde voor Oxaliplatin-geïnduceerde Perifere Neuropathie: A Systematic Review and Meta-Analysis

Abstract

Achtergrond. Behandeling van chemotherapie-geïnduceerde perifere neuropathie (CIPN) blijft een grote uitdaging voor oncologen. Het doel van deze studie is het evalueren van de effecten van op Radix Astragali- (RA-) gebaseerde Chinese kruidengeneeskunde in de preventie en behandeling van oxaliplatine-geïnduceerde perifere neuropathie, inclusief de incidentie en gradering van neurotoxiciteit, effectief percentage, en zenuwgeleidingssnelheid. Methoden. Alle gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT’s) werden gevonden met behulp van PubMed, Cochrane, Springer, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), en Wanfang Database van China Science Periodical Database (CSPD) door te zoeken op trefwoorden. De meta-analyse werd uitgevoerd met RevMan 5.0. Resultaten. In totaal werden 1552 deelnemers geïncludeerd in 24 trials. Meta-analyse toonde aan dat de incidentie van all-grade neurotoxiciteit significant lager was in de experimentele groepen en dat er ook significant minder hooggradige neurotoxiciteit was. Het effectieve percentage was significant hoger en de sensorische zenuwgeleidingssnelheid was significant verbeterd, maar veranderingen in de motorische zenuwgeleidingssnelheid waren niet statistisch significant. Er werden geen bijwerkingen gemeld die in verband werden gebracht met de RA-gebaseerde interventie. Conclusie. Interventie op basis van RA kan gunstig zijn voor het verlichten van door oxaliplatine veroorzaakte perifere neuropathie. Meer dubbelblinde, multicenter, grootschalige RCT’s zijn echter nodig om deze theorie te ondersteunen. Proefregistratie. PROSPERO Internationaal prospectief register van systematische reviews heeft registratienummer CRD42015019903.

1. Inleiding

Chemotherapie-geïnduceerde perifere neuropathie (CIPN) is het gevolg van toxische effecten van chemotherapiemiddelen die voornamelijk het perifere zenuwstelsel aantasten. De pijn die gepaard gaat met CIPN kan zeer invaliderend zijn, met een duidelijke impact op de kwaliteit van leven (Qol) en de dagelijkse levensfuncties, en verhoogt het risico op het niet therapietrouw zijn aan de kankerbehandeling. Oxaliplatin (OXAL), een derde-generatie platina-gebaseerde verbinding, is van cruciaal belang geworden voor de behandeling van uitgezaaide colorectale kanker en andere maligniteiten, waaronder long-, borst- en eierstokkanker. Bij 63,6% of meer van de patiënten treedt echter chronische neurotoxiciteit op, waardoor de dosering van OXAL wordt beperkt.

Radix Astragali (de wortel van Astragalus mongholicus Bge. of Astragalus membranaceus Bge.) wordt in de traditionele Chinese en Japanse Kampo-geneeskunde gebruikt als een van de voornaamste tonische kruiden. Recentelijk wordt Radix Astragali (Huangqi, in het Chinees) op grote schaal gebruikt, oraal of uitwendig, en alleen of in combinatie met westerse conventionele geneeskunde om CIPN te verlichten. Meerdere gerandomiseerde klinische studies hebben aangetoond dat een interventie op basis van Radix Astragali (RA) de symptomen kan verminderen, de Qol en immunologische functie kan verbeteren, het niveau van de plasma zenuwgroeifactor (NGF) kan verhogen, en de progressie van CIPN kan vertragen. In vivo RA-gebaseerd recept (Huangqi Guizhi Wuwu Decoction) kan effectief pijn verlichten en de geleidingssnelheid en functie van de heupzenuw verbeteren bij ratten met CIPN . Het mechanisme kan verband houden met de downregulering van NR2B expressie in L4-6 lumbale spinale segmenten en de upregulering van pNF-H eiwitniveaus in dorsale wortel ganglia. Tot op heden heeft echter geen enkele systematische review melding gemaakt van effecten van op RA gebaseerde interventie op door OXAL veroorzaakte perifere neuropathie. In deze meta-analyse worden de effectiviteit en veiligheid van op RA gebaseerde interventie voor het voorkomen en behandelen van door OXAL veroorzaakte perifere neuropathie voor het eerst geëvalueerd.

2. Methoden

Ethische gegevens voor deze studie werden verkregen via eerder gepubliceerd werk; er werden geen patiënt- of ziekenhuisgegevens geraadpleegd. Daarom waren schriftelijke toestemming en institutionele ethische beoordeling niet vereist voor dit onderzoek.

2.1. Database en zoekstrategieën

De elektronische databases van MEDLINE (1982-2015), Cochrane Controlled Trials (2015, Issue 12), Springer (1997-2015), China National Knowledge Infrastructure (CNKI) database (1997-2015), en Wanfang Database van China Science Periodical Database (CSPD) (1998-2015) werden doorzocht met behulp van trefwoorden van “Neurotoxicity”, “Oxaliplatin” “Astragali”, of “Huangqi”, zonder taalbeperking. Referentielijsten van door elektronisch zoeken geselecteerde trials werden met de hand doorzocht. Al deze zoekacties eindigden voor januari 2016.

2.2. Inclusiecriteria

Alle gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT’s) die de effecten van op RA gebaseerde Chinese kruidengeneeskunde voor het voorkomen en behandelen van door OXAL geïnduceerde perifere neuropathie onderzoeken, komen in aanmerking voor inclusie.

2.2.1. Types deelnemers

Alle volwassen patiënten (18 jaar en ouder, geen maximum leeftijdsgrens) met een behandeling van OXAL zullen in aanmerking komen voor deze review. De deelnemers moesten voldoen aan de volgende diagnostische criteria.(1)De patiënt was duidelijk maligne gediagnosticeerd door pathologie of cytologie.(2)De patiënt werd behandeld met OXAL, FOLFOX (OXAL + 5-fluorouracil + calcium folinaat), of XELOX (OXAL + capecitabine).(3)Leeftijd, geslacht, stadia, en pathologische types tussen de groepen waren evenwichtig en vergelijkbaar.

2.2.2. Soorten interventies

Op kruiden gebaseerde interventies omvatten enkelvoudige kruiden (inclusief extracten van RA) en een samenstelling van meerdere kruiden, ongeacht de doseringsvorm (bijv. oraal afkooksel of lotion). De wijze van toediening (bv. oraal, topisch of intraveneus) was niet beperkt. Relatief hoge dosis RA (monarch drug) moest worden opgenomen in het recept en het kruidenregime was niet beperkt.

De controle-interventies waren placebo, geen interventie, of conventionele behandeling zoals mecobalamine, Ca / mg infusies, of gereduceerde glutathion. We includeerden ook trials van RA-gebaseerd voorschrift plus conventionele geneeskunde versus dezelfde conventionele geneeskunde alleen.

2.3. Soorten uitkomstmaten

Gradering van CIPN. Het primaire resultaat was de gradering van CIPN in ten minste 1 chemotherapie cyclus, maar bij voorkeur in 4 cycli chemotherapie. Wij beschouwden Levi’s graad, de graad van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) of National Cancer Institute common terminology criteria for adverse events (NCI-CTCAE) voor de klinische classificatie van CIPN (tabel 1).

Klinische doeltreffendheid. De klinische werkzaamheid werd beoordeeld volgens hetgeen eerder is beschreven .

Complete Remissie (CR). De patiënten voelden zich volledig vrij van alle symptomen, met de gradering van CIPN teruggebracht tot graad 0.

Partiële Remissie (PR). De symptomen namen duidelijk af, en de gradatie van CIPN verminderde ≥1 graad.

Niet waarneembaar (NP). Vergeleken met vóór de behandeling zijn de symptomen niet verminderd, en de gradatie van CIPN is niet verminderd.

Nerve Conduction Velocity. Veranderingen in waarden van sensorische zenuwgeleidingssnelheid (SNCV) of motorische sensorische zenuwgeleidingssnelheid (MNCV) werden gemeten met gevalideerde methoden na 1 week RA-behandeling of meer.

Quality of Life (Qol) and Adverse Events. We extraheerden Qol, gemeten als Karnofsky (KPS) schaal of Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) schaal. Ongewenste voorvallen werden ook geëxtraheerd.

2.4. Exclusiecriteria

We sloten studies uit met onduidelijke diagnostische criteria en zonder het gebruik van RA. Combinaties van kruiden en andere vormen van behandeling (bijv. acupunctuur of moxibustie) werden uitgesloten.

2.5. De gegevens werden door twee auteurs (Bo Deng en Liqun Jia) onafhankelijk van elkaar ingevoerd in een elektronische database. Als er meningsverschillen bestonden, werden deze door een derde partij opgelost. Er werd een verbeterde Jadad-schaal gebruikt om de kwaliteit van RCT’s te beoordelen, met inbegrip van randomisatie, blindering van deelnemers, personeel en uitkomstbeoordelaars, onvolledige uitkomstgegevens, en andere bedreigingen voor de validiteit. Hoge kwaliteit is 4-7 punten. Lage kwaliteit is 1-3 punten.

2.6. Voor de analyse van de resultaten van de trials werd gebruik gemaakt van Review Manager (RevMan) 5.0 software, geleverd door de Cochrane Collaboration (UK). Dichotome gegevens werden uitgedrukt als odds ratio (OR). Continue gegevens werden uitgedrukt als gemiddeld verschil (MD). Heterogeniteit tussen de resultaten van verschillende trials werd getest, en heterogeniteit werd als significant gepresenteerd wanneer het meer dan 50% of . Het Random Effect Model werd gebruikt voor de meta-analyse indien er significante heterogeniteit was en het Fixed Effect Model werd gebruikt indien de heterogeniteit niet significant was. Publicatie bias werd onderzocht via een funnel plot analyse.

3. Resultaten

3.1. Beschrijving van studies en methodologische kwaliteit (figuur 1 en tabel 2)

Uw primaire zoekacties identificeerden 841 referenties uit de bovengenoemde databases. Na verwijdering van duplicaten, dierstudies, case reports, reviews en evidente ongeschiktheid, vonden we in totaal 110 referenties voor verdere beoordeling. Na full-text reviews werden 24 trials geïncludeerd. De geïncludeerde trials werden gepubliceerd van 2009 tot 2015, waarbij de jaren 2011 tot 2015 een groter aantal trials (20 trials, 85,70% patiënten) hadden dan andere jaren. Alle trials werden uitgevoerd op het vasteland van China. Aangezien alle geïncludeerde trials van hoge kwaliteit werden bevonden (verbeterde Jadad score van 4 of 5 punten), was het risico op bias in deze systematische review laag. Alle 24 trials maakten gebruik van computersoftware of willekeurige getallentabellen voor randomisatie. Negen trials gebruikten conventionele geneeskunde als controle, en slechts één trial voerde dubbele blindering uit.

Figuur 1

Flow chart van geïncludeerde studies in deze systematische review.

3.2. Deelnemers

In totaal werden 1552 deelnemers met OXAL-behandeling geïncludeerd in deze 24 trials. De gemiddelde grootte van de trials was 66 deelnemers, variërend van 40 tot 135 per trial. Elf trials includeerden alleen intramurale patiënten (patiënten, 44,39%). De overige 13 trials specificeerden de setting niet (patiënten, 55,61%). Alle trials includeerden zowel volwassen mannelijke als vrouwelijke patiënten, waarbij 58,63% van de deelnemers man was. Soorten kanker bij deelnemers waren colorectale kanker ( patiënten), maagkanker ( patiënten), en longkanker/borstkanker/andere vormen van kanker ( patiënten). De kankers van 68 patiënten werden niet gespecificeerd. De gecumuleerde OXAL-dosis varieerde van 130 mg/m2 tot 800 mg/m2, waarbij 260-600 mg/m2 (11 trials) het meest voorkwam. Achttien trials gebruikten Levi’s gradering van CIPN, 3 gebruikten CTCAE-criteria van CIPN, en 3 gebruikten WHO-criteria van CIPN.

3.3. Interventievergelijkingen (tabellen 3 en 4)

Zestien trials ( patiënten) vergeleken een op RA gebaseerde interventie met geen interventie. Drie trials ( patiënten) testten RA-gebaseerde recepten tegen mecobalamine. Nog eens 5 trials ( patiënten) testten op RA gebaseerde recepten in combinatiebehandelingsmiddelen vergeleken met dezelfde westerse medicijnen voor CIPN management. In deze 24 trials werden drie soorten toedieningsmethoden gebruikt, waaronder orale toediening (10 trials), topische toediening (12 trials), en intraveneus infuus (1 trial). In één proef werd orale toediening gecombineerd met topische toediening. De meest populaire recepten waren gemodificeerde Huangqi Guizhi Wuwu Decoction (7 trials) en gemodificeerde Buyang Huanwu Decoction (5 trials). Door de onderzoekers zelf samengestelde recepten werden gecombineerd en gemodificeerd uit deze 2 recepten (10 trials). Meer dan 50% van de op RA gebaseerde recepten bevatte Danggui, Guizhi, Baishao, Jixueteng, Chuanxiong, en Honghua. Deze kruiden kunnen de effecten van de RA interventie op CIPN versterken. De doses RA varieerden van 15 g tot 180 g, maar de meeste vielen in de range van 30 tot 50 g (12 trials). De duur van de behandeling varieerde meestal van 2 weken tot 8 chemotherapiecycli. Wat de topische toediening betreft, varieerde de temperatuur van het afkooksel van 35°C tot 42°C, maar de meeste vielen in het bereik van 38-42°C (6 trials).

Latijnse naam Engelse naam Chinese naam Tellingen Frequentie (%) Angelica sinensis (Oliv.) Diels Radix Angelicae sinensis Danggui 19 86.36 Cinnamomum cassia Presl Ramulus Cinnamomi Guizhi 17 77.27 Paeonia lactiflora Pall. Radix Paeoniae Alba Baishao 16 72.73 Spatholobus suberectus Dunn Caulis spatholobi Jixueteng 13 59.09 Ligusticum chuanxiong Hort. Rhizoma Chuanxiong Chuanxiong 12 54.55 Carthamus tinctorius L. Flos Carthami Honghua 10 50.00 Prunus persica (L.) Batsch Semen persicae Taoren 9 40,91 Ziziphus jujuba Mill. Fructus Jujubae Dazao 8 36.36 Salvia miltiorrhiza Bge. Radix Salviae Miltiorrhizae Danshen 7 31.82 Zingiber officinale Rosc. Rhizoma Zingiberis (recens) Jiang 7 31.82 Pheretima aspergillum (E. Perrier) Pheretima Dilong 7 31.82

Tabel 4

Chinese kruidencombinatie in Radix Astragali-gebaseerde recepten.

3.4. Effecten van Interventies

3.4.1. Incidentie van CIPN van alle graden (Figuur 2)

Eltien trials rapporteerden de incidentie van CIPN van alle graden (graad 1-4). Vijf trials includeerden CIPN-patiënten en rapporteerden curatieve effecten van RA-gebaseerde voorschriften. En 1 studie rapporteerde alleen incidentie van hooggradige CIPN. Vijftien trials vergeleken RA-gebaseerde interventie met geen interventie. RA-gebaseerde interventie verminderde het voorkomen van CIPN significant (patiënten; OR, 0,19, 95% CI, 0,14 tot 0,25, ). Eén studie vergeleek het voorschrijven van RA met mecobalamine. Het voorschrijven van RA verminderde het optreden van CIPN significant ( patiënten; OR, 0,17, 95% CI, 0,03 tot 0,94, ). Twee trials vergeleken op RA gebaseerde recepten plus gereduceerd glutathion of Ca/Mg infusies met dezelfde conventionele medicijnen. Voorschriften op basis van RA in gecombineerde remedies verminderden het optreden van CIPN significant ( patiënten; OR, 0,42, 95% CI, 0,18 tot 0,97, ).

Figuur 2

Forest plot of comparison: incidence of all-grade oxaliplatin-induced peripheral neuropathy.

3.4.2. Incidentie van CIPN van hoge graad (figuur 3)

In negentien trials werd de incidentie van CIPN van hoge graad (graad 3-4) gerapporteerd. In 1 studie ontwikkelden zich geen patiënten met CIPN van hoge graad. Daarom werden 18 trials opgenomen in een forest plot. Veertien trials vergeleken RA-gebaseerde interventie met geen interventie, meestal door gebruik te maken van Levi’s gradering (11 trials). RA-gebaseerde interventie verminderde significant hooggradige CIPN (patiënten; OR, 0,17, 95% CI, 0,09 tot 0,31, ). Echter, 2 trials vergeleken aangepaste RA-gebaseerde voorschriften met mecobalamine, en 2 trials vergeleken RA-gebaseerde voorschriften plus gereduceerd glutathion of Ca/Mg infusies met dezelfde conventionele medicatie. In deze onderzoeken was er geen statistisch verschil tussen de groepen.

Figuur 3

Forest plot of comparison: incidence of high-grade oxaliplatin-induced peripheral neuropathy.

3.4.3. Curatief effect van op RA gebaseerde voorschriften (figuur 4)

Vijf trials includeerden 341 patiënten die reeds CIPN hadden ontwikkeld en rapporteerden curatieve effecten van op RA gebaseerde voorschriften. De totale effectiviteit van op RA gebaseerde voorschriften was 79,07%, vergeleken met 54,44% in de controlegroep. Drie trials vergeleken de curatieve effecten van RA-gebaseerde voorschriften plus mecobalamine met mecobalamine alleen, waarbij RA-gebaseerde voorschriften significant effectiever waren in het verlichten van CIPN ( patiënten; OR, 4,84, 95% CI, 2,38 tot 9,83, ). Echter, 1 studie vergeleek het voorschrijven van RA met mecobalamine, en 1 studie vergeleek het voorschrijven van RA met geen behandeling. In deze trials was er geen statistisch verschil tussen de groepen.

Figuur 4

Forest plot of comparison: curative effects of Radix Astragali-based prescriptions on oxaliplatin-induced peripheral neuropathy.

3.4.4. SNCV en MNCV (figuren 5 en 6)

Zes proeven rapporteerden dat interventies op basis van RA de SNCV significant verbeterden (MD 4,42 m/s, 95% CI 3,27 tot 5,57, ). Wat betreft MNCV was er echter geen statistisch verschil tussen de groepen.

Figuur 5

Forest plot of comparison: sensory nerve conduction velocity.

Figuur 6

Forest plot of comparison: motor nerve conduction velocity.

3.4.5. Veiligheid, levenskwaliteit en publicatiebias

In de 24 artikelen die in de meta-analyse werden opgenomen, werden geen bijwerkingen gemeld die in verband werden gebracht met op RA gebaseerde interventies. Negentien trials rapporteerden Qol (KPS score > 60 of ECOG score ≤ 2) vóór de RA interventie, en 2 trials rapporteerden Qol verbetering. Eén studie rapporteerde het percentage patiënten met een verbetering van de Qol, terwijl de andere studie het verhoogde niveau van de KPS score rapporteerde. Daarom konden de resultaten van deze 2 trials niet gecombineerd worden in de meta-analyse. Onderzoek van de funnel plots (Figuur 7) voor all-grade CIPN, high-grade CIPN, en curatieve effecten tussen RA-gebaseerde interventies en controle suggereerde een bijna symmetrie. Er werd geen significante publicatie bias gevonden.

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figuur 7

Funnelplotanalyse van het vertekeningsrisico. (a) Funnelplotanalyse van de incidentie van chemotherapie-geïnduceerde perifere neuropathie (CIPN) in alle gradaties. (b) Trechterplotanalyse van incidentie van hooggradige CIPN (graad 3-4). (c) Funnel plot analyse van curatieve effecten van Radix Astragali-gebaseerde recepten op CIPN.

4. Discussie

CIPN is niet opgenomen in klassieke TCM boeken, dus het blijft een grote uitdaging voor TCM oncologen. Gebaseerd op syndroom differentiatie en behandeling, geloven TCM oncologen dat CIPN valt onder de categorie van het Bi syndroom in TCM. De pathogenese van CIPN wordt verondersteld asthenie van qi en bloed, qi stagnatie en bloedstasis te zijn. Deze leiden tot ondervoeding van pezen en bloedvaten en stagnatie in de collateralen. De behandeling omvat het bevorderen van qi en het voeden van bloed, het reguleren van ying en wei, en het bevorderen van de bloedcirculatie om meridiaanobstructie te verwijderen.

RA is een van de meest gebruikte kruiden die qi tonifiëren. In vitro en in vivo studies suggereren dat RA-extract een potentiële zenuwgroei-bevorderende factor kan zijn, die heilzaam is bij het stimuleren van de groei van axonen in perifere zenuwen. Astragaloside IV, een actief bestanddeel van RA, droeg bij tot de regeneratie van de nervus ischiadicus en het functionele herstel bij muizen. Het mechanisme dat aan dit effect ten grondslag ligt, kan in verband worden gebracht met de opregulering van de expressie van het groei-geassocieerd proteïne-43 . RA-extract bevorderde neuraal-gerichte differentiatie van mesenchymale stamcellen in zenuwcellen in vitro en had ook neuroprotectieve effecten op het centrale zenuwstelsel .

Deze review identificeerde een relatief grote hoeveelheid bewijsmateriaal over de effectiviteit van op RA gebaseerde interventies, hetzij alleen getest of getest in gecombineerde remedies, voor de preventie en behandeling van OXAL-geïnduceerde perifere neuropathie. Vergeleken met geen interventie of conventionele westerse geneeskunde, zijn op RA gebaseerde interventies potentieel effectiever in het verlichten van CIPN. Op RA gebaseerde interventies leiden ook tot verbetering van de SNCV. Er werden geen bijwerkingen gerapporteerd en 2 studies rapporteerden een verbetering van de Qol na op RA gebaseerde interventies. In China heerst de algemene indruk dat het de Qol voor verschillende aandoeningen zou kunnen verbeteren. Echter, klinische studies moeten de verbetering van Qol monitoren en rapporteren.

De meeste op RA gebaseerde recepten omvatten Danggui, Guizhi, Baishao, Jixueteng, Chuanxiong, en Honghua. Deze kruiden kunnen de effecten van RA interventie op CIPN verbeteren. Geïndividualiseerde behandeling in TCM vereist de aanpassing van kruiden met verschillende symptomen bij verschillende patiënten. Dus de kruiden opgenomen in RA-gebaseerde recepten waren heterogeen. Er waren variaties in de formulering, dosering, toediening, en duur van de behandeling in de geïncludeerde trials. Zelfs voor kruideninterventies met dezelfde naam, waren er nog steeds verschillen in de specifieke samenstelling of dosis van de geïncludeerde Chinese kruidengeneeskunde. Informatie over kwaliteitscontrole ontbrak over de ontwikkeling van de kruidenpreparaten of de vervaardiging van de kruidenproducten. Toekomstige trials zouden informatie moeten verschaffen over standaardisatie, inclusief samenstelling, kwaliteitscontrole, en gedetailleerde regimes. De meerderheid van de trials vergeleek RA-gebaseerde interventie met geen interventie; andere gebruikten westerse conventionele geneeskunde als controle. Slechts 1 studie gebruikte een formele placebo-controle, dus het positieve effect moet conservatief worden geïnterpreteerd.

Deze review heeft zijn beperkingen. We hebben alleen studies opgenomen die gepubliceerd zijn in tijdschriften. Proefschriften en conferentiepapers werden niet opgenomen. Alleen trials van hoge kwaliteit (verbeterde Jadad score ≥ 4 punten) werden geïncludeerd. We hebben 38 trials met lage kwaliteit of onvoldoende informatie voor de beoordeling van het risico op vertekening uitgesloten. Daarom is het wellicht niet mogelijk om tot een volledige samenvatting van al het bestaande bewijsmateriaal te komen. Kwantitatieve subgroepanalyses die de effecten van leeftijd, ziektegeschiedenis en duur onderzochten, konden niet worden uitgevoerd wegens onvoldoende gegevens. Er werden geen multicenter, grootschalige RCT’s geïdentificeerd. De meeste trials richtten zich meer op korte- dan op langetermijnuitkomsten. Toekomstige studies moeten zorgen voor voldoende verhulling van de toewijzing en blindering van de beoordelaars.

5. Conclusies

Uit onze studie bleek dat een op RA gebaseerde interventie klinisch effectief kan zijn voor het verlichten van door OXAL veroorzaakte perifere neuropathie en kan leiden tot verbetering van de SNCV. Het bewijs is echter niet voldoende. In de toekomst zijn resultaten van dubbelblinde, multicenter, grootschalige RCT’s nodig om meer definitieve conclusies te trekken.

Competing Interests

De auteurs verklaren dat er geen concurrerende belangen zijn met betrekking tot de publicatie van dit manuscript.

Acknowledgments

Dit werk werd ondersteund door Beijing Municipal Science & Technology Commission no. Z151100003815019 en Nationaal Fonds van Natuurwetenschappen no. 81173421 van China. De auteurs danken Dr. Wei Sun voor het vertalen van Latijnse namen van kruidengeneesmiddelen.