Abstract
Low-density lipoprotein (LDL) speelt een sleutelrol in de ontwikkeling en progressie van atherosclerose en hart- en vaatziekten. LDL bestaat uit verschillende subklassen van deeltjes met verschillende afmetingen en dichtheden, waaronder large buoyant (lb) en intermediate and small dense (sd) LDLs. Het is goed gedocumenteerd dat sdLDL een groter atherogeen potentieel heeft dan andere LDL-subfracties en dat de verhouding sdLDL-cholesterol (sdLDL-C) een betere marker is voor de voorspelling van hart- en vaatziekten dan die van totaal LDL-C. Circulerend sdLDL ondergaat in bloedplasma gemakkelijk meerdere atherogene modificaties, zoals desialylering, glycering en oxidatie, die de atherogeniteit verder verhogen. Gemodificeerd sdLDL is een krachtige inductor van ontstekingsprocessen die geassocieerd worden met hart- en vaatziekten. Er zijn verschillende laboratoriummethoden ontwikkeld voor de scheiding van LDL-subklassen en de met de verschillende methoden verkregen resultaten kunnen in de meeste gevallen niet rechtstreeks worden vergeleken. Onlangs heeft de ontwikkeling van homogene assays de analyse van LDL-subfracties vergemakkelijkt, waardoor grote klinische studies mogelijk zijn geworden waarin het belang van sdLDL bij de ontwikkeling van hart- en vaatziekten wordt geëvalueerd. Verdere studies zijn nodig om richtlijnen op te stellen voor de evaluatie en correctie van sdLDL in de klinische praktijk.
1. Inleiding
Hoge incidentie van atherosclerose en geassocieerde cardiovasculaire ziekten (CVD) dringt aan op de studie van de oorzaken en de risicofactoren van hun ontwikkeling. De groei van atherosclerotische plaques is afhankelijk van de opname van circulerend cholesterol door subendotheliale cellen. Hypercholesterolemie is een van de welbekende risicofactoren van atherosclerose, en cholesterolverlagende therapie wordt in de klinische praktijk veel gebruikt voor de behandeling van CVD . In de meeste klinische studies bedroeg de bereikte vermindering van het CVD-risico echter niet meer dan 30%, hetgeen erop wijst dat ook met andere belangrijke risicofactoren rekening moet worden gehouden. Een sterke lijn van bewijs toont aan dat de ontwikkeling en progressie van atherosclerose niet alleen en niet zozeer afhankelijk zijn van de hoeveelheid als wel van de specifieke eigenschappen van circulerende lipoproteïnen .
Circulerende lipoproteïnedeeltjes variëren in grootte, dichtheid, en lipide- en apolipoproteïnesamenstelling en kunnen op basis van fysische en chemische parameters in verschillende klassen worden ingedeeld. Lipoproteïne met lage dichtheid (LDL) is de belangrijkste bron van atherosclerotische lipideopslag, terwijl lipoproteïne met hoge dichtheid (HDL) niet atherogeen is, en het gehalte ervan omgekeerd correleert met het atherosclerotische CVD-risico . Small dense LDL (sdLDL) komt bijzonder vaak voor in het serum van atherosclerosepatiënten en is vatbaar voor chemische modificaties die hun atherogeniciteit verhogen . De analyse van het plasma LDL-profiel kan worden uitgevoerd door ultracentrifugatie of gradiënt gelelektroforese waarmee de LDL-deeltjes op basis van hun dichtheid of grootte dienovereenkomstig kunnen worden gescheiden. Andere methoden zijn gebruikt om de grootte, de lading of de chemische eigenschappen van LDL-deeltjes te bepalen en zullen later in dit overzicht worden besproken. Momenteel blijft de ontwikkeling van goedkope en betrouwbare LDL profileringsmethoden voor de routine klinische praktijk een uitdagend doel.
Er zijn talrijke klinische studies uitgevoerd om het verband vast te stellen tussen de samenstelling van circulerende LDL deeltjes en het risico van atherosclerose en de ontwikkeling van CVD. Volgens de huidige consensus worden 2 belangrijke fenotypes, A en B, gedefinieerd op basis van het plasma LDL-profiel, met daartussenin het intermediaire A/B fenotype. Het fenotype A wordt gekenmerkt door het overwicht van groot boeiend LDL (lbLDL) en het fenotype B door het overwicht van sdLDL . Fenotype B is gemeld bij een aantal ziekten, waaronder stofwisselingsstoornissen, obesitas en type 2 diabetes, en wordt beschouwd als een risicofactor voor coronaire hartziekten (CHD). Bovendien werd dit fenotype geassocieerd met het verhoogde plasma triglyceride (TG) niveau, verlaagd HDL-cholesterol (HDL-C), en hoge lever lipase activiteit . De predominantie van sdLDL wordt momenteel door het National Cholesterol Education Program (NCEPIII) aanvaard als een risicofactor voor CVD . Afgezien van de dichtheid en de grootte kunnen LDL-deeltjes variëren in chemische samenstelling als gevolg van een reeks modificaties die zij in het menselijk bloed kunnen ondergaan. Lipoproteïne(a) (Lp(a)), dat een extra lipoproteïnemolecule bevat die covalent gebonden is aan apolipoproteïne B, is gekarakteriseerd als een bijkomende cardiovasculaire risicofactor. Detectie en meting van gemodificeerde LDL-deeltjes is van bijzonder belang, aangezien deze LDL-types een betere marker voor verhoogde atherosclerose kunnen zijn, hoewel hun gehalte in het bloed wellicht gering is in vergelijking met natief LDL.
2. LDL-subklassen en methoden voor hun identificatie
LDL wordt in ruime zin gedefinieerd als lipoproteïnefractie met een dichtheid variërend van 1,006 tot 1,063 g/ml, die met diverse laboratoriummethoden kan worden geïsoleerd. Dit bereik omvat ook de intermediaire densiteit lipoproteïne (IDL) en de zeer lage densiteit lipoproteïne (VLDL). Meer bepaald is bekend dat LDL een dichtheid heeft van 1,019 tot 1,063 g/ml. Ultracentrifugatie en gradiëntgelelektroforese (GGE) met hun modificaties worden op grote schaal gebruikt voor LDL-analyse. In de meeste studies waarbij deze methoden worden gebruikt, worden LDL-deeltjes ingedeeld in 3 of 4 subklassen, waaronder grote (LDL I), intermediaire (LDL II), kleine (LDL III), en, in sommige studies, zeer kleine (LDL IV) LDL’s . LDL III en LDL IV (wanneer ze worden onderscheiden) worden sdLDL genoemd. De classificatie van LDL op basis van verschillende analysemethoden is echter niet uniform en er moet voorzichtigheid worden betracht bij het vergelijken van de resultaten van klinische studies waarbij verschillende methoden worden gebruikt.
Historisch gezien was de eerste methode die scheiding van verschillende LDL-fracties mogelijk maakte analytische ultracentrifugering . Bij deze methode worden LDL-deeltjes gescheiden op basis van hun flotatiesnelheid (Sf). In studies waarin drie LDL-subklassen zijn gedefinieerd, hebben LDL I, II, en III dichtheden van respectievelijk 1,025-1,034 g/ml, 1,034-1,044 g/ml, en 1,044-1,060 g/ml . In sommige studies worden zeer kleine LDL IV-deeltjes afgescheiden. Fenotype A wordt gekenmerkt door de predominantie van LDL I en II en atherogeen fenotype B door de predominantie (>50%) van LDL III en IV. Verschillende ultracentrifugeermethoden resulteren in lichte variaties in de dichtheid van het afgescheiden LDL. Zo geeft de jodixanolgradiënt een lagere dichtheid van LDL-deeltjes dan de traditionele zoutgradiënt, omdat de deeltjes hun natieve hydratatie behouden.
Een andere veelgebruikte methode voor de analyse van LDL-subfracties is GGE onder niet-verzadigende omstandigheden. Bij deze methode worden LDL-subklassen gescheiden door hun elektroforetische mobiliteit, die wordt bepaald door de grootte en de vorm van het lipoproteïne . In studies waarbij gebruik wordt gemaakt van GGE voor de scheiding van LDL worden 4 subklassen onderscheiden: LDL I (groot LDL, piekdiameter 26,0-28,5 nm), LDL II (intermediair LDL, 25,5-26,4 nm), LDL III A en B (klein LDL, 24,2-25,5 nm), en LDL IV A en B (zeer klein LDL, 22,0-24,1 nm) . Er kunnen twee fenotypes worden onderscheiden op basis van de piekdiameter van de LDL-deeltjes: >25,5 nm voor fenotype patroon A (groot en intermediair LDL) en ≤25,5 nm voor fenotype patroon B (klein en zeer klein LDL). Er bestaat een sterke correlatie tussen de grootte en de dichtheid van LDL-deeltjes die respectievelijk met ultracentrifugatie en GGE worden geanalyseerd; deze parameters zijn echter niet identiek. Sommige auteurs gebruikten buisgelelectroforese voor LDL-subfractieanalyse voor snelle verkrijging van kwantitatieve resultaten.
Nucleaire magnetische resonantie (NMR) kan worden gebruikt voor het bestuderen van lipoproteïneklassen in bloedplasma, waaronder subklassen van LDL. De resultaten van deeltjesgroottemeting door NMR verschillen echter aanzienlijk van de GGE-gegevens bij dezelfde patiënten en kunnen niet rechtstreeks worden vergeleken. sdLDL wordt door NMR bepaald als deeltjes met een grootte van 18,0 tot 20,5 nm .
Andere methoden voor LDL-fractieanalyse omvatten hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC) met gelfiltratiekolommen , dynamische lichtverstrooiing , ionenmobiliteitsanalyse , en homogene assay-analyse . Deze laatste is van bijzonder belang wegens de hoge reproduceerbaarheid en de geschiktheid voor gebruik op grote schaal in klinisch onderzoek. De homogene assay voor de detectie van sdLDL-cholesterol werd voor het eerst beschreven door Hirano e.a. . Sindsdien is de test gewijzigd om de analytische procedure te vereenvoudigen. In de gewijzigde methode wordt sdLDL (deeltjesgrootte 15,0-20,0 nm) van lbLDL gescheiden door behandeling met detergenten en sfingomyelinase, waarna de sdLDL-cholesterolconcentratie wordt gemeten. De methode scheidt sdLDL-fractie met een dichtheid van 1,044 tot 1,063 g/ml met gebruikmaking van standaard klinische laboratoriumapparatuur . De vergelijking van enkele van de meest gebruikte methoden voor de analyse van LDL-subklassen is weergegeven in tabel 1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Naarmate het klinische en diagnostische belang van LDL-subklassen duidelijker wordt, komt het standaardiseringsprobleem op de voorgrond te staan. Verschillende analysemethoden voor LDL-subklassen leveren verschillende resultaten op, en zelfs binnen één methode zijn aanzienlijke variaties mogelijk. Het is momenteel moeilijk te bepalen welke van de bestaande benaderingen kan worden aanbevolen als de meest nauwkeurige en tegelijkertijd geschikt is voor klinisch gebruik. Bovendien zijn er momenteel geen gegevens beschikbaar over de vergelijkbaarheid van de LDL-subfractieanalysemethoden wat betreft het voorspellen van CVD-uitkomsten . Daarom zijn meer studies nodig om een standaard analytische procedure te ontwikkelen.
3. Oorsprong van LDL-subklassen
De precieze oorsprong van LDL-subklassen moet nog worden opgehelderd. Berneis et al. stelden het bestaan van twee routes voor die afhankelijk zijn van de beschikbaarheid van hepatische triglyceriden (TG). Twee soorten precursor lipoproteïnen (Lp) worden door de lever uitgescheiden, die TG-rijke of TG-arme apolipoproteïne B (apoB) bevatten. Wanneer er weinig TG beschikbaar is, worden VLDL1 (TG-rijke Lp) en IDL2 (TG-arme Lp) uitgescheiden. Als de TG-beschikbaarheid hoog is, worden grotere deeltjes uitgescheiden, zoals grotere VLDL1 (TG-rijk Lp) en VLDL2 (TG-arm Lp). TG-arme Lp is een precursor voor grotere LDL-subklassen (LDL I en LDL II), terwijl TG-rijke Lp wordt omgezet in sdLDL-subklassen (LDL III en LDL IV) na delipidatie door lipoproteïnelipase (LPL) en leverlipase (HL). Cholesteryl ester transfer protein (CETP) kan TG overdragen aan sdLDL-deeltjes die verder worden gedelipideerd door HL, wat resulteert in de vorming van kleinere deeltjes (figuur 1) . Deze theorie pleit voor een afzonderlijke metabolische route voor sdLDL uit door de lever afgescheiden precursoren en wordt ondersteund door de resultaten van een interventiestudie bij de mens, die een omgekeerde correlatie aantoonde tussen LDL I en LDL III en tussen LDL II en LDL IV . Als gevolg van de stapsgewijze modificatie hebben sdLDL-deeltjes een veranderde chemische inhoud, die verminderde hoeveelheden fosfolipiden bevat (zoals gemeten op basis van het apolipoproteïne B-gehalte), evenals vrij cholesterol en cholesterolesterol ester, terwijl de TG-gehalten onveranderd blijven .
Recente studies suggereren dat sdLDL een meervoudige oorsprong kan hebben, althans bij patiënten met metabole stoornissen. De resultaten van LDL-subfractieanalyse op dagen 0 tot 7 na aferese bij patiënten met familiaire hypercholesterolemie toonden aan dat de dynamiek van de sdLDL-rebound het best kon worden verklaard door het model, dat de directe pathway en de delipidatie van lbLDL combineert . De regulatie van de sdLDL-productie is waarschijnlijk afhankelijk van de huidige metabolische status. De regulerende rol van apoE en apoC-III lipoproteïnen in het apoB metabolisme werd bestudeerd in een recent onderzoek bij gezonde proefpersonen en patiënten met hypertriglyceridemie . Wanneer de plasma TG niveaus normaal waren, scheidde de lever voornamelijk apoE-bevattend TG-rijk VLDL af dat snel uit de circulatie werd verwijderd. Bij hypertriglyceridemie verschoof de balans echter naar apoC-III-bevattende TG-rijke lipoproteïnen die langer circuleerden en in sdLDL werden omgezet. De klaring van apoE-bevattende lipoproteïnen was ook verminderd. Als gevolg hiervan leidden de hoge snelheid van sdLDL-vorming en de verminderde klaring tot de ontwikkeling van fenotype B met verhoogde sdLDL-niveaus. Deze observaties benadrukken het belang van het beheersen van hypertriglyceridemie voor het verminderen van het risico op CVD. Er zijn talrijke studies uitgevoerd om de effecten van veranderingen in levensstijl en voeding op de productie van TG en sdLDL te evalueren en deze zijn elders besproken. Van sommige voedingsbestanddelen, zoals omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren, werd aangetoond dat zij gunstige effecten hebben.
LDL-deeltjes kunnen worden gewijzigd door CETP, dat verantwoordelijk is voor de uitwisseling van TG en cholesterylester tussen LDL en VLDL en/of HDL en HL. Dit leidt tot de productie van kleinere sdLDL-deeltjes. Dienovereenkomstig zou remming van CETP de sdLDL-fractie kunnen verminderen bij personen met een laag HDL-C en bij gezonde premenopauzale vrouwen.
Genetische factoren die de sdLDL-productie beïnvloeden zijn bestudeerd in recent uitgevoerde genoomwijde associatiestudies (GWAS). Er werd ontdekt dat een enkel nucleotide polymorfisme (SNP) in de promotorregio van sortiline, een sorteerreceptor die betrokken is bij de hepatische afgifte van VLDL, leidt tot veranderingen in de hepatische sortilinesynthese en een invloed heeft op het lipoproteïneprofiel. De zeer kleine LDL-fractie was 20% groter bij homozygoten met het major-allel dan bij homozygoten met het minor-allel. Andere SNPs die geassocieerd zijn met een veranderd lipoproteïnemetabolisme zijn gerapporteerd in verschillende loci, waaronder CETP, LPL, LIPC, GALNT2, MLXIPL, APOA1/A5, en PCSK7 . Daarom is het sdLDL-metabolisme afhankelijk van genetische factoren die in aanmerking kunnen worden genomen voor de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën.
4. Atherogene modificaties van sdLDL
De circulatietijd van sdLDL is langer dan die van grote LDL-deeltjes die uit de bloedbaan worden verwijderd door de interactie met de LDL-receptor . Lipide-insluiting en accumulatie door schuimcellen in de slagaderwand zijn de sleutelprocessen die leiden tot de ontwikkeling en groei van de atherosclerotische plaque. LDL-deeltjes zijn de voornaamste bron van cholesterol die in de plaques wordt opgeslagen en hun atherogene eigenschappen zijn uitvoerig bestudeerd. Aangetoond werd dat natief LDL geen lipidenophoping in gekweekte cellen veroorzaakt, terwijl gemodificeerde deeltjes, zoals geoxideerd, gedesialyleerd, geglyceerd en elektronegatief LDL, in hoge mate atherogeen zijn. Gemodificeerde vormen van LDL bezitten ook pro-inflammatoire eigenschappen en zijn vatbaar voor aggregatie en de vorming van complexen die hun atherogeniciteit verder verhogen.
Oxidatie in bloedplasma is een van de eerste atherogene modificaties van LDL-deeltjes die zijn voorgesteld . Oxidatie leidt tot het ontstaan van oxidatie-specifieke epitopen op de LDL-deeltjes die de immuunrespons en ontsteking induceren. Geoxideerd LDL wordt herkend door een aantal receptoren, waaronder CD36 en TLR-4 . De verhoogde gevoeligheid van sdLDL voor oxidatie kan worden verklaard door zijn lipidensamenstelling . Bovendien bevatten sdLDL-deeltjes minder antioxidatieve vitamines en zijn daarom gevoeliger voor oxidatie dan grotere vormen van lipoproteïnen .
Verrijking van lipoproteïne-geassocieerd fosfolipase A2 (Lp-PLA2) in LDL-deeltjes is bekend in verband te worden gebracht met hart- en vaatziekten. Hoge PLA2-gehaltes werden beschreven in electronegatief LDL en ook in gevorderde atherosclerotische plaques. Binnen het lipoproteïnedeeltje klieft dit enzym geoxideerde fosfolipiden, waarbij proinflammatoire producten vrijkomen en de atherogeniciteit verder toeneemt.
Een andere atherogene modificatie van LDL is desialylering, die in bloedplasma wordt uitgevoerd door trans-sialidase dat een belangrijke rol speelt in het metabolisme van glycoconjugaten. Trans-sialidase draagt het siaalzuurgedeelte van het LDL-deeltje over aan verschillende acceptoren, zoals plasma-eiwitten, neutrale sfingolipiden of gangliosiden. Aangetoond werd dat incubatie van gezuiverd LDL met bloedplasma gedurende enkele uren leidt tot een geleidelijke desialyse van de deeltjes. sdLDL hebben een verlaagd gehalte aan siaalzuur in vergelijking met lbLDL bij personen met fenotype patroon B . Desialyse verhoogt blijkbaar de affiniteit van de sdLDL-deeltjes voor proteoglycanen in de arteriële wand. Als gevolg daarvan heeft gedesialyleerd sdLDL een langere verblijfstijd in de subendotheliale ruimte waar het kan bijdragen tot de opslag van lipiden en de ontwikkeling van atheroscleroseplaques.
ApoB lipoproteïne bleek bij voorkeur te worden geglyceerd in sdLDL deeltjes in vergelijking met lbLDL zowel in vitro als in vivo , en het niveau van geglyceerd apoB was omgekeerd gecorreleerd met de deeltjesgrootte gemeten met NMR.
De oorsprong van de verhoogde electronegatieve LDL (LDL(-)) niveaus in het plasma van atherosclerotische patiënten is niet volledig begrepen. Verschillende mechanismen zijn voorgesteld, waaronder oxidatie, modificatie van de eiwitcomponent en binding aan proteoglycanen. De relatie van LDL(-) tot sdLDL was het onderwerp van verschillende studies. Er is aangetoond dat LDL(-) uit plasma van gezonde personen overheerst in de dichte subfractie, terwijl het merendeel van het LDL(-) van patiënten met hypercholesterolemie werd aangetroffen in de lichte LDL-fracties . LDL(-) was verhoogd in het plasma van patiënten met een hoog risico op coronaire hartziekten . Een andere studie beschreef een bimodale verdeling, waarbij LDL(-) aanwezig was in zowel dichte als lichte LDL-fracties . Er werd echter aangetoond dat de toename van de LDL(-) productie nauw verband hield met de toename van de geoxideerde LDL en sdLDL niveaus .
Er werden pogingen ondernomen om natuurlijk voorkomende gemodificeerde LDL vormen in menselijk plasma op te sporen. Verhoogde niveaus van Lp(a) konden selectief worden gedetecteerd met immunoassays die voor dat doel waren ontwikkeld en geoptimaliseerd. Hoewel geoxideerd LDL niet gemakkelijk kon worden geïsoleerd, zijn andere typen gemodificeerd LDL gezuiverd, zoals gedesialyleerd LDL en LDL(-). Het eerste kon in humaan serum worden geanalyseerd met behulp van een lectine-sorbent assay en het tweede met methoden die gevoelig zijn voor de elektrische lading van de deeltjes, zoals ionenwisselingschromatografie en capillaire isotachophorese . Het siaalzuurgehalte van geïsoleerde LDL(-)-deeltjes was 1,7-voudig en 3-voudig lager bij gezonde personen en atherosclerosepatiënten, respectievelijk, in vergelijking met natief LDL . Anderzijds was gedesialyleerd LDL verrijkt in LDL(-) . Deze waarnemingen suggereren dat gedesialyleerd en electronegatief LDL subfracties vergelijkbaar of zelfs identiek zouden kunnen zijn (tabel 2). Bovendien zijn zowel gedesialyleerde als LDL(-) deeltjes gevoelig voor oxidatie en bevatten zij minder antioxidant vitaminen dan natief LDL. Het is daarom aannemelijk dat LDL in de bloedbaan meerdere modificaties ondergaat, te beginnen met desialylering en verwerving van de negatieve lading, gevolgd door oxidatie en vorming van zeer atherogene en proinflammatoire complexen.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| In vergelijking met natief (niet-gemodificeerd) LDL. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
5. sdLDL and Atherosclerotic CVD Risk
De verhoogde atherogeniciteit van sdLDL houdt verband met de specifieke biochemische en biofysische eigenschappen van deze deeltjes. De geringe grootte van de deeltjes bevordert hun penetratie in de slagaderwand waar zij dienen als bron van cholesterol en opslag van lipiden. Een langere circulatietijd verhoogt de kans op atherogene modificaties van sdLDL in het bloedplasma. De specifieke rol van sdLDL, de pathogenese van atherosclerose en andere ziekten was het onderwerp van talrijke studies .
Het is goed gedocumenteerd dat de predominantie van sdLDL (fenotype patroon B) en verhoogde sdLDL-C geassocieerd zijn met CVD risico . Een recent onderzoek toonde aan dat sdLDL-C-concentraties een betere marker waren voor de beoordeling van coronaire hartziekten (CHD) dan totale LDL-C . In een andere studie bleken verhoogde sdLDL-C-concentraties, maar niet de totale sdLDL-deeltjesconcentraties, een significante marker te zijn voor het risico van CHD bij personen die geen diabetes hebben. In deze studie werd de sdLDL-deeltjesfractie gemeten door NMR en werd sdLDL-C geanalyseerd met behulp van een geautomatiseerde assay bij een groot aantal patiënten. Een kleinere prospectieve studie bij patiënten met diabetes type 2 en prediabetes toonde aan dat de sdLDL-fractie (gemeten met GGE) voorspellend was voor de toename van de intima-mediadikte (IMT) en insulineresistentie . Een toename van het sdLDL-gehalte wordt samen met CA-IMT in verband gebracht met traditionele risicofactoren voor CVD. Shen et al. suggereren dat sdLDL-C een betere lipidenvariabele is dan andere standaardparameters bij het beoordelen van het risico van CVD met behulp van CA-IMT, zelfs na correctie voor traditionele CVD-risicofactoren zoals hogere leeftijd, mannelijk geslacht, roken, en familiegeschiedenis van CVD . Tenslotte werd de associatie van sdLDL-C met CHD duidelijk aangetoond in een groot prospectief onderzoek uitgevoerd bij 11.419 personen met gebruikmaking van de homogene assay voor sdLDL-beoordeling . sdLDL-C voorspelde het CHD-risico zelfs bij patiënten die op basis van hun LDL-C-waarden als patiënten met een laag cardiovasculair risico werden beschouwd, en leverde dus een extra waarde voor de beoordeling van het CVD-risico.
De associatie van sdLDL met perifere arteriële aandoeningen werd onlangs ook bestudeerd. Verhoogde sdLDL-gehalten werden geregistreerd bij patiënten met een slechter vroeg resultaat (verbeterde loopafstand en zonder restenose) na ballonangioplastiek.
Een verhoogd sdLDL-gehalte werd gemeld bij vele aandoeningen die verband houden met atherosclerose, zoals dyslipidemie, diabetes en het metabool syndroom (MetS), evenals bij een aantal andere aandoeningen . Bij MetS hadden de verhoogde sdLDL-spiegels een onafhankelijke voorspellende waarde voor toekomstige cardiovasculaire gebeurtenissen. Opmerkelijk is dat de sdLDL-C/LDL-C-ratio beter correleerde met verschillende parameters die geassocieerd worden met MetS en dat werd gesuggereerd dat het een nuttigere klinische indicator zou zijn dan absolute sdLDL-C- en LDL-C-niveaus . Interessant is dat de sdLDL-fractie significant verhoogd was bij chronische nierziekte (CKD), en de meting ervan zou kunnen worden gebruikt voor de risicobeoordeling van CVD bij patiënten met CKD.
6. Effecten van statines en andere therapieën op sdLDL
Aangezien het toenemende bewijsmateriaal wijst op de belangrijke rol van sdLDL in de ontwikkeling van atherosclerose en CVD, richten veel studies zich op het verbeteren van het lipidenprofiel. Het overwicht van sdLDL wordt geassocieerd met verhoogde TG en verlaagde HDL niveaus. Vandaar dat de doelstellingen van de corrigerende therapie het verlagen van het aandeel sdLDL-C en/of het verhogen van het HDL-C-gehalte omvatten. Statines worden in de klinische praktijk veel gebruikt als lipidenverlagende middelen voor de behandeling van dyslipidemie bij atherosclerose en verwante aandoeningen. Ondanks de grote hoeveelheid informatie die tot op heden beschikbaar is, is het nog niet duidelijk of statines efficiënt zijn voor de specifieke verlaging van sdLDL-C. De resultaten van klinische studies zijn in dat opzicht soms tegenstrijdig . In sommige studies slaagden statines er niet in het sdLDL-aandeel te verlagen omdat ook grotere LDL-fracties werden verlaagd en de verhouding van sdLDL-C ten opzichte van lbLDL-C onveranderd bleef . Daarom moet het resultaat van de statinebehandeling worden geëvalueerd aan de hand van de absolute veranderingen van sdLDL-concentraties en niet aan de hand van hun relatieve inhoud of grootteverdeling. Gebrek aan standaardisatie in LDL-fractioneringsmethoden en variërende klinische kenmerken belemmeren de objectieve vergelijking van de resultaten van klinische studies. Meer interventiestudies zijn nodig om een conclusie te trekken over het effect van statinetherapie op de sdLDL-C proportie en de relatie met vermindering van het CVD risico.
Naast statines hadden andere hypolipidemische middelen, zoals ezetimibe en fibraten, een gunstig effect op de LDL subfracties. Ezetimibe verminderde de grote en middelgrote LDL-deeltjes en, in mindere mate, sdLDL-deeltjes . Fibraten en niacine verminderden sdLDL-niveaus en verschoven de verdeling van LDL-deeltjesgrootte naar lbLDL. Gemfibrozil verlaagde de sdLDL-fractie vooral bij personen met het fenotype patroon B . Fenofibraat verbetert de TG- en HDL-C-spiegels efficiënter dan statines, en een combinatietherapie van fenofibraat en statines verbetert het lipidenprofiel krachtiger dan een van beide medicaties in monotherapie. Hoewel de pilootstudies bij type 2-diabetespatiënten de doeltreffendheid van fenofibraat voor de vermindering van het risico op CHD niet konden aantonen, toonden ze wel de gunstige effecten ervan aan op een aantal vasculaire resultaten, zoals retinopathie. Bij patiënten met obesitas kunnen sdLDL-niveaus worden gecorrigeerd door anti-obesitasmedicatie, zoals orlistat en calorierestrictie en veranderingen in levensstijl .
7. Conclusie
De resultaten van recente studies tonen aan dat LDL-fracties verschillende atherogeniciteit hebben, waarbij sdLDL atherogeen is dan grotere LDL-subfracties. sdLDL wordt gekenmerkt door het verhoogde vermogen om de slagaderwand te penetreren, waardoor het een krachtige bron van cholesterol is voor de ontwikkeling van atherosclerotische plaque. Belangrijk is dat langere circulatietijden van sdLDL resulteren in meervoudige atherogene modificaties van sdLDL deeltjes in plasma, waardoor de atherogeniciteit verder toeneemt. De studie van de rol van sdLDL bij de ontwikkeling van atherosclerose en CVD wordt belemmerd door aanzienlijke variaties in de resultaten van LDL-fractionering die met verschillende methoden worden verkregen. De ontwikkeling van een goedkope, snelle en betrouwbare methode voor kwantitatieve analyse van LDL-subfracties is hard nodig en er is aanzienlijke vooruitgang in die richting geboekt na de ontwikkeling van homogene assays. Statines en andere lipidenverlagende geneesmiddelen zouden gunstige effecten hebben op de correctie van het LDL-profiel, maar er zijn meer studies nodig om duidelijke richtlijnen te kunnen opstellen voor sdLDL-verlaging bij de preventie en behandeling van CVD. Hoewel veel vragen over de doeltreffendheid van sdLDL-verlaging bij de beheersing van het risico op CVD open blijven, zijn er steeds meer aanwijzingen dat het sdLDL-C-aandeel een belangrijke marker is voor de voorspelling van CVD bij veel aandoeningen die geassocieerd worden met dyslipidemie.
Conflicts of Interest
Auteurs verklaren geen belangenconflict.
Acknowledgments
Dit werk werd ondersteund door de Russische Stichting voor Fundamenteel Onderzoek (Grant # 15-04-09279).