Smithsburg, MD werd in 1813 gesticht door Christopher “Stuffle” Smith. De heer Smith kocht een stuk land dat vroeger bekend stond als “part of Shadrack’s Lot”. De ontwikkeling van de gemeenschap werd direct beïnvloed door factoren als migratiepaden, de komst van de spoorlijn en vooruitgang in de landbouwtechnologie. In 1923 was een groot deel van het huidige dorp al gebouwd. Smithsburg werd in 1846 ingelijfd.
Smithsburg fungeerde tijdens de Amerikaanse Burgeroorlog in 1862 als hospitaalstad waar gewonde soldaten van nabijgelegen veldslagen bij South Mountain en Antietam werden behandeld. Op 5 juli 1863 wisselden de geconfedereerde generaal James Stuart en generaal Kilpatrick van de Unie artillerievuur uit boven Smithsburg. Een kanonskogel van deze uitwisseling zit vast in de muur van een gebouw aan Water Street. Kilpatrick zette de opmars voort naar Boonsboro, Maryland na het treffen op 6 juli. gebied.
Een incident met slaven in mei 1845 bleek zeer gewelddadig voor de bevolking van Smithsburg. Twaalf weggelopen slaven uit Leesburg, Virginia waren op zoek naar hun vrijheid in het Noorden toen een man die zichzelf beschouwde als een professionele slavenvanger, en die alleen maar had verondersteld dat de groep weglopers was, de groep om drie uur ’s morgens langs zijn huis zag komen. De vermeende leider riep de stadsagent en zes andere mannen op om de weglopers te arresteren en riep uit: “Nu, jongens, vecht! Gewapend met pistolen en tomahawks hadden de vluchters uit Virginia de overhand, want de mannen van Smithsburg hadden alleen knuppels en stokken ter bescherming. Er vond een schermutseling plaats waarbij enkele Smithsburgers zwaar gewond raakten: “Agent Flora werd twee keer neergeslagen, bij Price werd zijn arm bijna afgehakt en het bot gebroken, door een slag van een tomahawk werd ook een pistool in zijn gezicht geslagen, dat helaas niet afging… Shank werd verschillende keren op de grond geveld, en de hele groep raakte min of meer gewond.” Ondanks hun inspanningen werden slechts vier slaven gevangen genomen – twee door de troep van Smithsburg en nog eens twee in een aangrenzende stad, Leitersburg – maar het merendeel van de weglopers was vermoedelijk succesvol in hun gewaagde ontsnapping naar Pennsylvania.
Tijdens de Gettysburg Campagne, op de middag van 5 juli 1863, verdedigden federale cavalerie Smithsburg tegen een aanval geleid door Generaal J.E.B. Stuart en de geconfedereerde cavalerie tijdens hun terugtocht uit de Slag om Gettysburg.
President Lyndon Johnson, zijn vrouw Lady Bird Johnson en hun dochter Lynda Bird Johnson, bezochten de St. Ann’s Episcopal Church in Smithsburg op Paaszondag 26 maart 1967. Tijdens zijn ambtstermijn bezocht president Johnson Smithsburg vele malen vanwege de nabijheid van Camp David. In 1963 waren president en First Lady Johnson op weg van Camp David naar een kerk in Hagerstown, Maryland. Langs hun route lag een autokerkhof dat bekend stond als “Elwoods Auto Exchange”, waarvan de First Lady vond dat het “het prachtige landschap verpestte”. Ze vroeg de chauffeur de limousine aan de kant van de weg te zetten. Ze marcheerde vervolgens over de onverharde weg naar het hoofdkantoor en gaf Elwoods Grimm “haar mening over de lelijkheid van het autokerkhof”. Twee jaar na dit voorval werd de Highway Beautification Act aangenomen door het Congres. De Auto Exchange is nog steeds in bedrijf en wordt nu aan het oog onttrokken door een rij dennenbomen vanaf de hoofdweg. Hoewel er geen documentatie is van Lady Bird’s tirade, zijn er via de Lyndon Baines Johnson Library and Museum verschillende documenten beschikbaar waaruit blijkt dat zij de ongezelligheid van de Auto Exchange erkent.