Surveillance programma voor diagnose van HCC in levercirrose: Role of Ultrasound Echo Patterns

Abstract

Internationale richtlijnen suggereren echografisch toezicht voor vroege diagnose van hepatocellulair carcinoom (HCC) in levercirrose (LC) patiënten, maar 40% van de nodules <2 cm ontsnappen aan detectie. Wij onderzochten het bestaan van een echografisch patroon dat wijst op een hoger risico op het ontwikkelen van HCC bij patiënten onder bewaking. 359 patiënten met LC (Child-Pugh A-B8) ondergingen echografisch onderzoek (mediane follow-up 54 maanden, range 12-90 maanden), leverfunctietesten, alfa-foetoproteïnebepaling, en evaluatie van portale hypertensie. Echopatronen waren homogeen, heldere lever, grof, grof klein nodulair patroon, en grof groot nodulair patroon. Tijdens de follow-up ontwikkelde 13,9% HCC. Bij multivariate analyse met Cox’s model waren alpha-fetoproteïne, grof groot nodulair patroon, portale hypertensie, en leeftijd onafhankelijke voorspellers van HCC ontwikkeling. Kaplan-Meier schattingen van het cumulatieve risico van HCC in relatie tot de baseline echopatronen toonden een risico van 75% bij patiënten met een grof groot nodulair patroon, 23% grof klein nodulair patroon, 21% grof patroon, 0% homogeen, en heldere lever echopatronen (log-rank test = 23,6, ). Grof groot nodulair patroon wijst op een belangrijke risicofactor voor HCC aangezien 40,7% van de patiënten met dit patroon HCC ontwikkelden. Homogene en heldere lever-echopatronen en de afwezigheid van portale hypertensie waren niet gerelateerd aan HCC. Deze observatie kan de vraag doen rijzen of het mogelijk is de follow-up timing te wijzigen bij deze subgroep van patiënten.

1. Inleiding

Internationale richtlijnen van de screeningsprogramma’s voor de vroege opsporing van hepatocellulair carcinoom (HCC) bij cirrosepatiënten stellen een echografie om de zes maanden voor als het eerste niveau van onderzoek . Hun voornaamste doel is de diagnose te stellen van het zogenaamde zeer vroege HCC, dat wil zeggen, een neoplastische knobbel van <2 cm . Deze diagnose is niet altijd gemakkelijk, zowel wegens de betrekkelijk lage gevoeligheid van het instrument, die bij zeer vroeg HCC niet meer dan 60% bedraagt, als wegens het presentatiepatroon bij het begin, dat soms multinodulair of infiltratief is . Daarom zijn andere indicatoren nodig om patiënten te selecteren die mogelijk een hoger risico op progressie van HCC hebben. Retrospectieve studies wijzen uit dat het grove nodulaire patroon een risicofactor is voor de ontwikkeling van HCC . Het grove echopatroon is het meest voorkomende patroon dat bij levercirrose (LC) wordt aangetroffen ; het wordt grof nodulair gedefinieerd door de detectie in de lever van kleine multipele hypoechoïsche nodulaire beelden (<1 cm) bij US. Een grof nodulair patroon (CLNP) vertoont noduli >5 mm, terwijl in een grof klein nodulair patroon (CSNP) noduli <5 mm zijn. Histologische studies op cirrotische lever hebben het risico van evolutie van deze macronodules in HCC aangetoond . Hoewel de internationale richtlijnen het grove nodulaire patroon erkennen als een risicofactor voor HCC, bevelen zij geen nauwgezette opvolging aan wanneer het aanwezig is.

In onze klinische praktijk hebben wij anekdotisch een correlatie waargenomen tussen grof nodulair patroon en evolutie tot hepatocellulair carcinoom. Om deze waarneming in perspectief te plaatsen, hebben wij bijgevolg een longitudinale studie uitgevoerd bij een cohort van patiënten met LC die prospectief werden gevolgd van januari 2007 tot juni 2014 in het kader van een surveillanceprogramma voor de vroege opsporing van HCC. Ons doel was de hypothese te testen dat een echopatroon geassocieerd kan zijn met een groter of kleiner risico op evolutie naar HCC en, in dit geval, of het raadzaam is deze patiënten met kortere of langere follow-upintervallen te volgen.

2. Materialen en Methoden

2.1. Wij namen prospectief opeenvolgende patiënten op met LC van verschillende etiologie, die routinematig het bewakingsprogramma ondergingen in overeenstemming met de internationale richtlijnen. Exclusiecriteria waren de volgende: (a) patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteit; (b) patiënten met levernodules met verdenking op maligniteit bij de eerste echografie; (c) patiënten met een leeftijd > 80 jaar; (d) patiënten met Child-Pugh klasse > B 9; en (e) wanneer echografie moeilijk uit te voeren was door obese habitus of interferentie van gas in de darm.

Van januari 2008 tot juni 2015 werden in totaal 425 patiënten geïncludeerd, maar 66 (15,5%) werden om bovengenoemde redenen geëxcludeerd. 359 patiënten werden aldus geïncludeerd in de studie (178 M, 181 F), met een gemiddelde leeftijd van jaren. De mediane follow-up bedroeg 54 maanden (12-90 maanden). Eenenzestig van de 359 patiënten gingen tijdens de follow-up verloren als gevolg van overlijden of uitval. Alle 61 hadden echter een minimale follow-up periode van ten minste 12 maanden en werden daarom ook opgenomen in de analyse.

De studie werd uitgevoerd met geïnformeerde toestemming volgens protocollen goedgekeurd door de Biomedische Afdeling voor Interne Geneeskunde en Specialismen (DIBIMIS) Institutional Review Board (IRB)

Een vragenlijst ontworpen om de klinische voorgeschiedenis, het begin van de leverziekte en de etiologie, comorbiditeiten, en medicatie te beoordelen werd toegediend aan alle geïncludeerde patiënten. Alle patiënten ondergingen ook een lichamelijk onderzoek, een volledig bloedbeeld, en nier- en leverfunctietesten en werden vervolgens geclassificeerd volgens de Child-Pugh score . Indien de etiologie van de leverziekte onbekend was, werden HBsAg, anti-HDV, anti-HCV, en ijzerserummarker (ferritine, serumijzer, en transferrineverzadiging) bepalingen uitgevoerd. Niet-orgaan-specifieke auto-antilichamen (ANA, AMA, ASMA, en LKM1) werden getest bij patiënten die negatief waren voor de virale en ijzermarker screening. Alpha 1 foetoproteïne (AFP) werd bij alle patiënten om de zes maanden bepaald.

2.2. Abdominale echografie

Ultrasound (US) onderzoeken werden ’s morgens uitgevoerd na een vastenperiode van minstens 10 uur ’s nachts, met behulp van een 5000 Philips HDI machine met een 2-5 MHz convexe probe.

Op basis van het US-patroon werden de patiënten in vijf groepen verdeeld:(1)Homogeen (H): echo’s die homogeen verdeeld waren en de echogeniciteit was licht of niet verhoogd.(2)Heldere lever (BL): volgens de klassieke definitie.(3)Grof patroon (C): gekenmerkt door “speldenknop” echo’s die grof en niet homogeen verdeeld zijn, zonder posterieure straalverzwakking en zonder vorming van knobbels (figuur 1).(4)Grof klein nodulair patroon (CSNP): echopatroon met verspreide hypoechoïde knobbeltjes met een diameter tot 3-5 mm op de achtergrond van het hierboven beschreven grove echopatroon (figuur 2).(5)Grof groot nodulair patroon (CLNP): met verspreide hypoechoïde knobbeltjes > 5 mm in diameter op de achtergrond van het hierboven beschreven grove echopatroon (figuur 3).Portaal vene diameter (PVD), longitudinale diameter van de milt (LDS), en vermindering van de respiratoire variaties van splenic en mesenteric vene diameters werden gemeten in overeenstemming met de literatuur gegevens en EFSUMB richtlijnen . De normale waarden waren die welke door dezelfde richtlijnen werden aanbevolen (vermindering van de respiratoire variaties van de milt- en mesenteriale veneuze diameters).

Figuur 1

Coarse echopatroon (zie tekst).

Figuur 3

Hypoechoïsche knobbeltjes > 5 mm in doorsnede op de achtergrond van het grove echopatroon.

De bloedplaatjes-miltratio werd berekend zoals eerder beschreven door Giannini en collega’s als de verhouding tussen het aantal bloedplaatjes/mm3 en de bipolaire diameter van de milt in millimeters (cut-off 909) .

US werd uitgevoerd door twee operatoren (MS, AT) met vergelijkbare bekwaamheid; ze hadden dezelfde professionele achtergrond, zijn opgeleid in dit specifieke gebied, en beide hadden meer dan een decennium ervaring.

Om de interobserver variabiliteit van beide operatoren te verminderen, werd een set van standaard beelden met H, BL, C, en CSNP gebruikt om echopatronen te beoordelen zoals in het werk van Caturelli en Kitamura’s werk cijfers voor de CLNP .

Voor de studie kwamen de echoscopisten overeen welke algemene rollen zij moesten volgen in de procedure van het onderzoek, en zij namen deel aan een kort trainingsprogramma volgens eerdere echoscopische studies uitgevoerd in andere training .

Na de training identificeerden de bekwame operatoren de mogelijke bronnen van interobserver variabiliteit en gaven een strikt protocol af.

Het echopatroon was bekend bij de operatoren tijdens elk serieel US onderzoek.

2.3. Diagnose en follow-up

LC werd gediagnosticeerd door histologie in 20% van de gevallen; In de overige gevallen werd de diagnose gesteld op basis van klinische (aanwezigheid van spinnevi, erytheem van de handpalm en ascites), endoscopische (slokdarmvarices of congestieve gastropathie), echografische (onregelmatig leveroppervlak, hypertrofie van de linksegmenten, ascites en tekenen van portale hypertensie) parameters, en laboratoriumafwijkingen (verlenging van de INR, hypoalbuminemie, verhoogd gammaglobuline, en trombocytopenie). Patiënten met LC werden geënsceneerd volgens de Child-Pugh klinische classificatie.

HCC werd gediagnosticeerd volgens de AASLD richtlijnen en geënsceneerd volgens de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging.

Patiënten ondergingen om de zes maanden een medisch onderzoek, leverfunctietesten, en AFP assay, evenals echografie, met een variabiliteit van ±1 maand in 20% van de totale onderzoeken.

Nodules die groei vertoonden in de loop der tijd of het ontstaan van nieuwe laesies >1 cm, overeenkomstig de richtlijnen, werden beschouwd als potentieel HCC en radiologische onderzoeken of biopsie werden uitgevoerd, zoals uiteengezet in de specifieke richtlijnen.

Diagnose van portale hypertensie. Patiënten werden geacht portale hypertensie te hebben als zij(1)endoscopische tekenen van portale hypertensie hadden, d.w.z. aanwezigheid van slokdarmvarices, maagvarices portale hypertensieve gastropathie, en gastrische antrale vasculaire ectasie,(2)ascites en/of collaterale circulatie,(3)ten minste 2 van deze tekenen: portale diameter > 1.2 cm, ademhalingsvariaties < 40%, en bloedplaatjes-milt ratio < 909.Volgens de afwezigheid/aanwezigheid van portale hypertensie, werden de patiënten gelabeld als 0/1, respectievelijk.

2.4. Statistische analyse

Gegevens werden uitgedrukt als gemiddelde ± SD als de verdeling normaal was, anders als mediaan en bereik (min-max). Verschillen tussen de gemiddelden van de verschillende groepen werden berekend met ANOVA. Fisher’s exact test, , en Mantel Haenszel , werden gebruikt wanneer van toepassing. Gewogen kappa statistieken werden gebruikt om de interobserver overeenkomst voor echopatroon definitie (score 0/1) te evalueren. De kappa-waarde werd gescoord volgens Landis en Koch. De sterkte van overeenstemming werd als volgt geclassificeerd: , geen; , gering; = 0,21-0,4, redelijk; = 0,41-0,60, matig; = 0,61-0,8, substantieel; 0,81, perfect . Om te beoordelen welke variabelen gemeten bij baseline voorspellend waren voor degeneratie tot HCC, werd het univariate Cox proportional hazards model (Hr) toegepast op elke variabele. Alle variabelen met een onderging een multivariate analyse om hun waarde als onafhankelijke voorspellers te beoordelen .

De Kaplan-Meier methode werd gebruikt om de risico’s van HCC degeneratie geassocieerd met lever-echopatroon bij inschrijving te schatten. De log-rank test werd gebruikt om de kans op cumulatief risico van HCC geassocieerd met het lever-echopatroon te schatten .

De observatietijd die werd gebruikt bij de berekening van het risico van HCC begon bij de inschrijving en eindigde wanneer leverkanker werd gediagnosticeerd, of wanneer de patiënt overleed of bij de laatste controle, afhankelijk van wat het eerst kwam. De statistische software SPSS versie 22.0 werd gebruikt voor de statistische analyse. werd als significant beschouwd.

3. Resultaten

3.1. Overzicht van het Cohort

De demografische, klinische, en stadium van de leverziekte gegevens zijn weergegeven in tabel 1. Ongeveer een derde van de patiënten had Diabetes Mellitus. 316/359 (88%) patiënten waren in Child-Pugh klasse A en 197 (55%) hadden endoscopische tekenen van portale hypertensie.

HCV-infectie was de meest frequente etiologie, die aanwezig was bij 260 patiënten (72,3%), gevolgd door HBV in 24 gevallen (6,7%, waarvan 1,1% anti-HDV had). 35 gevallen hadden een cryptogene etiologie (9,7%), waaronder 7 patiënten met een voorgeschiedenis van het metabool syndroom, 17 gevallen (4,7%) behoorden tot de alcoholgroep, en 15 gevallen (4,1%) hadden auto-immuun leverziekten (waaronder 2 patiënten met auto-immuun hepatitis, 2 met primaire scleroserende cholangitis, en 11 met primaire biliaire cirrose). De gemengde/andere vormen waren 9 (2,5%, waaronder 2 met hemochromatose).

In totaal hadden 90 patiënten (25%) met HCV-geassocieerde LC ten minste één antivirale kuur (alleen Peginterferon of Peginterferon plus ribavirine) voltooid, terwijl alle patiënten met HBV-geassocieerde LC in behandeling waren met nucleoside/nucleotide-analogen.

3.2. Verdeling van Echopatronen

Over het geheel genomen was de overeenstemming voor de verschillende echopatronen 0,85 (95% CI 0,75-0,9), d.w.z. perfecte overeenstemming volgens de Landis-score. Tabel 2 toont de concordantie voor elk afzonderlijk echopatroon, die schommelde tussen substantiële en perfecte overeenstemming. Er werd geen discordantie waargenomen voor het H-patroon.

Tabel 3 toont de echopatronen bij registratie en de follow-upperiode van elk patroon. Er waren geen significante statistische verschillen tussen hen (; = ns).

Bij 90 proefpersonen (25%) veranderde de echostructuur gedurende de follow-up periode. Figuur 4 toont deze veranderingen en hun verdeling op baseline en aan het einde van de follow-up periode. Aan het eind van de follow-up waren de nodulaire echopatronen (zowel CSNP als CLNP) op statistisch significante wijze toegenomen. Bij vijftig patiënten (13,9%; CI 95% 10,5-17,9) ontwikkelde LC zich tijdens de follow-up tot HCC.

Figuur 4

Verschuivingen in echopatroon bij inschrijving en einde follow-up (H, homogeen; BL, heldere lever; C, grof patroon; CSNP, grof klein nodulair patroon; CLNP, grof groot nodulair patroon) = 114,7; ).

3.3. Prognostische indicatoren van de evolutie van HCC volgens de verschillende Echopatronen en PH

Uit het Cox-model (tabel 4) bleken bij univariate analyse vele factoren bij baseline geassocieerd te zijn met de evolutie van HCC, terwijl bij multivariate analyse alleen AFP: Hr = 1,1 (CI 95%: 1,05-1,2) (), CLNP: Hr = 3,4 (CI 95%: 1,6-6,6) (), leeftijd: Hr = 1,05 (CI 95%: 1,02-1,1) (), en PH: Hr 2,1 (CI 95%: 1,1-4,1) werden gevonden als onafhankelijke voorspellers van HCC. Zelfs wanneer we AFP elimineerden uit het multivariate model, waren CLNP, leeftijd, en PH nog steeds geassocieerde factoren van HCC degeneratie (gegevens niet getoond).

De mediane follow-up tijd van patiënten met PH was 49 (12-90) maanden; bij degenen zonder PH was dit 48 (12-90) maanden ( = ns).

Figuur 5 toont de cumulatieve risicocurven voor de ontwikkeling van HCC in relatie tot het echopatroon op baseline. Met behulp van de Kaplan-Meier methode liet het VS-patroon aan het eind van de follow-up een cumulatief risicopercentage (±SE) voor HCC zien van 75% (±10%) voor patiënten met CLNP, 23% (±10%) met CSNP, 21% (±3%) met C-patroon, en 0% met de H- en BL-patronen. De log-rank test van de vijf curven toonde een statistisch significant verschil (log-rank test = 23,6, ).

Figuur 5

Cumulatief risico voor echopatronen: H/BL (homogene/heldere lever), C (grof), CSNP (grof klein nodulair patroon), en CLNP (grof groot nodulair patroon). Een log-rank test toonde significante verschillen (log-rank test = 23,6, ).

Tabel 5 toont de echopatroonverdeling bij enrolment in relatie tot het BCLC-stadium. Er was geen statistisch significant verband tussen BCLC-stadium en echopatronen bij inschrijving.

Tijdens de follow-up waren de patiënten die vaker HCC ontwikkelden die met CLNP patroon bij inschrijving 11/27 (40%; CI 95% 24.4-59,4), op een statistisch verschillende manier versus C 35/248 (14%; CI 95% 10,3-14,1) () en versus CSNP 4/32 (12,5%; CI 95% 5,1-28,2) ().

3.4. Betrouwbaarheid van echografie

Ultrasound miste 12 nodules, gedetecteerd door CT of MR, 8/11 waren kleiner dan 2 cm, en 3 waren <3 cm. In 1 geval werd de nodule niet gedetecteerd door echografie en verdacht omdat er een abrupte stijging van AFP was van 30 tot 210 ng/mL zonder stijging van de serumspiegels van AST/ALT; CT bevestigde de aanwezigheid van HCC van 2,3 cm. De positief voorspellende waarde van echografie was 79% (CI 95%; 67-88); de negatief voorspellende waarde was 96% (CI 95% 93-98%).

4. Discussie

Hepatocellulair carcinoom is een van de meest frequente kankers in de wereld, met een hoog sterftecijfer. Aangezien LC de belangrijkste risicofactor is, worden cirrotische patiënten halfjaarlijks gecontroleerd met echografie om een vroegtijdige diagnose te stellen, die een grotere doeltreffendheid van de behandeling tot gevolg heeft.

Helaas worden vaak tumoren van > 2 cm gevonden, zelfs bij patiënten die onder controle staan. Een vroegtijdige diagnose is niet gemakkelijk wegens de beperkte gevoeligheid van US, niet meer dan 60% in zeer vroeg HCC , en wegens het patroon van tumoruitbreiding, die soms multinodulair of infiltrerend kan zijn . De positief en negatief voorspellende waarden zijn in overeenstemming met de in de literatuur gerapporteerde gegevens wanneer, zoals in onze studie, de gouden standaard bestaat uit radiologisch onderzoek zoals CT en MR. De betrouwbaarheid van echografie is lager wanneer de gouden standaard histologisch onderzoek van geëxplanteerde levers is. Bovendien hebben niet alle patiënten met levercirrose een gelijk risico op het ontwikkelen van HCC; daarom worden steeds meer studies gericht op het selecteren van “risicovolle” subpopulaties om de bewakingsprogramma’s beter te richten en de kosten te beperken . Het terugbrengen van het follow-up-interval tot drie maanden is niet erg nuttig gebleken, omdat hierdoor het aantal vals-positieven (regeneratieve nodules) toenam en de kosten stegen, zonder dat de diagnosepercentages van zeer vroeg HCC verbeterden. In de literatuur is het grove nodulaire patroon voorgesteld als een onafhankelijke risicofactor voor het ontstaan van hepatocellulair carcinoom . Alle tot dusver uitgevoerde studies hebben echter de beperking dat zij retrospectief zijn en zijn uitgevoerd met echografieapparatuur van een oudere generatie.

In onze studie varieerde de waarde, met behulp van de score van Landis, tussen 0.79 en 1, wat suggereert dat echografie een goede mate van reproduceerbaarheid heeft in het definiëren van de verschillende echopatronen van levercirrose, wanneer het wordt uitgevoerd door deskundige operatoren met een specifieke opleiding en met gebruikmaking van up-to-date apparatuur, zoals reeds is aangetoond in eerdere Amerikaanse studies en volgens wat wordt aanbevolen door de huidige richtlijnen.

Wij voerden een longitudinale prospectieve studie uit, de eerste bij ons weten, waarin wij een cohort van 359 patiënten met LC volgden gedurende een gemiddelde follow-up periode van 54 maanden (12-90 maanden). Bij vijftig van deze patiënten is LC tot op heden geëvolueerd tot hepatocellulair carcinoom. Dit percentage (13,9%) komt overeen met bevindingen in de huidige literatuur . Het echopatroon dat het meest geassocieerd was met de neoplastische evolutie was de CLNP 11/27 (40%). Met behulp van het Cox regressie model bij multivariate analyse waren de variabelen die als risicofactoren voor het ontstaan van HCC werden beschouwd AFP, de CLNP, en leeftijd. Onze gegevens bevestigen dus, hoewel beperkt door het kleine aantal CLNP-patiënten, dat dit patroon een verhoogd risico heeft voor neoplastische degeneratie. Bovendien hebben histologische studies bij deze personen een toename van de hepatocellulaire proliferatie-index gevonden, geëvalueerd met bromouridine , met technieken van immunoreactiviteit voor het DNA polymerase- en met de nucleolaire organizer regio’s .

Het is bekend dat hepatocarcinogenese bij cirrose een “meerdere stappen” model volgt, met de overgang van een regeneratieve nodule, dan een dysplastische nodule, en tenslotte HCC . Een macronodulaire lever loopt waarschijnlijk een groter risico omdat dit mechanisme wordt geactiveerd en mogelijk op een aantal verschillende plaatsen kan worden bereikt. Bovendien heeft de cirrotische lever de neiging om in de loop van de tijd nodulair te worden, zoals in onze studie wordt bevestigd door de statistisch significante trendmatige toename (tabel 2) van het nodulaire patroon tijdens de bewakingsperiode, en het patroon dat het sterkst toeneemt is het macronodulaire patroon. Wij gebruikten de Kaplan-Meier curven om het cumulatieve risico van het ontwikkelen van HCC te schatten. Zoals blijkt uit figuur 2, blijkt het grove grote nodulaire patroon significant meer risico te lopen dan de andere echopatronen. In detail, aan het eind van de follow-up, was het risico van het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom 75% voor de CLNP, 23% voor CSNP, en 21% voor C.

Portale hypertensie is geassocieerd met een hoger risico van HCC bij patiënten met gecompenseerde cirrose . Het is echter bekend dat endoscopische tekenen specifiek maar weinig gevoelig zijn om vast te stellen welke patiënten reeds portale hypertensie hebben. Recente gegevens suggereren dat niet-invasieve parameters op betrouwbare wijze de aan- of afwezigheid van klinisch significante portale hypertensie kunnen aangeven bij patiënten met gecompenseerde cirrose . In onze studie hebben wij gebruik gemaakt van andere niet-invasieve parameters van portale hypertensie die in de richtlijnen zijn opgenomen, zoals portaalveneeldiameter en ademhalingsveranderingen, en van reeds in de literatuur bekende parameters, zoals de milt/plaatjesverhouding . Hiermee vonden wij dat PH een onafhankelijke risicofactor was voor neoplastische degeneratie. Wij zijn ons ervan bewust dat deze gegevens moeten worden bevestigd, aangezien een belangrijke beperking van onze studie het ontbreken van HVPG-metingen is. Onze resultaten worden echter ondersteund door de studie van Ripoll, die vond dat HVPG-waarden > 10 mm Hg, samen met lage albuminegehaltes en virale etiologie, indicatief zijn voor neoplastische degeneratie bij LC-patiënten. Hoewel het moeilijk is de redenen voor een dergelijke associatie te verklaren, kunnen sommige metabole paden van de cirrotische patiënt mogelijk portale hypertensie en hepatocarcinogenese stimuleren, zoals gesuggereerd door de recente bevinding van verhoging van het heat shock protein bij portale hypertensie .

In deze studie werd het AFP ook bevestigd als een onafhankelijke risicofactor voor de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom. De meta-analyse van Singal et al. heeft echter de ware rol ervan verduidelijkt. Deze marker is een risicofactor voor HCC, maar de evaluatie ervan is niet erg nuttig omdat hij de gevoeligheid van de US voor de diagnose van kanker in een vroeg stadium slechts licht verhoogt van 64% tot 70%, terwijl de kosten toenemen.

Toen wij de relatie tussen de echopatronen bij de registratie en de BCLC-stadiëring van HCC vergeleken, vonden wij geen statistisch verband. Dit resultaat is belangrijk omdat het twee suggesties doet: de eerste is dat het macronodulaire patroon weliswaar wijst op een risico van neoplastische transformatie, maar dat de zesmaandelijkse follow-up voorgesteld door de richtlijnen een tijdige diagnose van de ziekte mogelijk maakt; de tweede is dat de biologische agressiviteit van de tumor waarschijnlijk geen verband houdt met het VS-patroon en dat de aanwezigheid van meerdere knobbeltjes, zoals in de CLNP of CSNP, dus niet voorspellend is voor een multifocale evolutie.

Ten slotte, vergelijkbaar met de studie van Caturelli et al. ontwikkelde geen van de HCC gevallen zich op BL.

5. Conclusies

Samenvattend vonden we in deze studie dat de CLNP en PH leeftijd en AFP de meest significante risicofactoren zijn voor maligne degeneratie. Hoewel de CLNP-groep een klein aantal patiënten omvat, suggereert de afwezigheid van een verband tussen de US-bevindingen bij de inschrijving en de tumorprognose beoordeeld door de BCLC-classificatie dat het voor het verkrijgen van een vroege diagnose van HCC in de aanwezigheid van een CLNP niet nodig is het follow-upinterval van zes maanden te verkorten. In feite bepaalt het risiconiveau of bewaking al dan niet nodig is, terwijl het bewakingsinterval afhangt van de snelheid van de tumorgroei en de minimale grootte van de tumor bij diagnose die consistent is met een hoog genezingspercentage. Tot dusver zijn er geen gegevens die erop wijzen dat een hoger risico gelijk staat met een snellere groei. Dit is belangrijk omdat deze patiënten, door het gebrek aan leverhomogeniteit dat bij echografie wordt waargenomen, vaak alarm slaan en frequent en herhaald beeldvormend onderzoek vereisen, waardoor de kosten van de bewakingsprogramma’s stijgen. De associatie met PH opent echter de deur naar nieuwe perspectieven, en verdere studies met histologische of moleculaire markeranalyses zijn nodig om de selectie van hogere risicocategorieën mogelijk te maken. In dit geval kan de vraag worden gesteld of het wenselijk zou zijn het tijdstip van follow-up in een bepaalde subpopulatie van patiënten te wijzigen.

Ten slotte zijn wij ons ervan bewust dat het beperkte aantal in onze studie geïncludeerde patiënten niet de macht heeft om de huidige timing van US bij LC-patiënten te wijzigen; zij wijzen echter op de uitvoering van andere studies met een groter aantal patiënten om de mogelijkheid te evalueren om de huidige timing van US te wijzigen en tegelijkertijd de kosten te verminderen.

Conflicts of Interest

De auteurs verklaren geen belangenconflicten.