Introductie
In Westerse landen is ongeveer 15% van de paren in de vruchtbare leeftijd onvruchtbaar, gedefinieerd als het onvermogen om zwanger te worden na één jaar onbeschermde geslachtsgemeenschap. In ongeveer de helft van de gevallen is een mannelijke factor verantwoordelijk, alleen of in combinatie met vrouwelijke factoren.
Mannelijke onvruchtbaarheid is een van de duidelijkste voorbeelden van een complex fenotype met een aanzienlijke genetische basis. Verscheidene risicofactoren en oorzaken kunnen de mannelijke vruchtbaarheid beïnvloeden, waaronder levensstijl, diabetes, obesitas, hormonale aandoeningen, testiculair trauma, cryptorchidisme, varicocele, urogenitale infecties, ejaculatiestoornissen, en chemo/radio- of operatieve therapieën.
Identificeerbare genetische afwijkingen dragen bij aan 15%-20% van de ernstigste vormen van mannelijke onvruchtbaarheid (azoöspermie), terwijl de meerderheid (30%-60%) van de onvruchtbare mannen geen duidelijke diagnose krijgt; daarom worden ze gerapporteerd als idiopathisch met een sterke verdenking op genetische onderliggende oorzaken. Dit is vooral duidelijk in gevallen van onvruchtbaarheid of herhaald mislukken van geassisteerde voortplanting met normale semenparameters.
Onder de bekende genetische oorzaken van mannelijke onvruchtbaarheid zijn chromosomale afwijkingen (vast te stellen door middel van karyotypering), Y-microdeleties (vast te stellen door middel van moleculaire technieken, met name PCR) en X-gebonden en autosomale genmutaties (vast te stellen door middel van moleculair-diagnostische technieken) die op verschillende niveaus van invloed zijn op veel fysiologische processen die een rol spelen bij de mannelijke voortplanting, zoals hormonale homeostase, spermatogenese en de kwaliteit van het sperma. Genetische associatiestudies, genmutatiescreening, diermodellen en fundamenteel onderzoek hebben de afgelopen jaren duidelijk de hoge prevalentie aangetoond van genetische oorzaken van spermatogene stoornissen en mannelijke onvruchtbaarheid. Zij hebben ook interessante resultaten opgeleverd over nieuwe mogelijke genetische factoren die een rol spelen bij de mannelijke vruchtbaarheid en als prognostische markers van het bevruchtingspotentieel van menselijke spermatozoa. Herschikkingen, namelijk variaties in het kopienummer (CNV’s) in de geslachtschromosomen (identificeerbaar met specifieke array-CGH of array-SNP), zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op spermatogene stoornissen. Onlangs werd ook rekening gehouden met epigenetische mechanismen.
Studies naar de genetica van mannelijke onvruchtbaarheid zijn intrinsiek moeilijk en gecompliceerd omdat deze aandoening heterogeen is, meerdere oorzaken heeft, op verschillende manieren kan worden geclassificeerd (klinisch, sperma-analyse, vaderschap), en het resultaat is van ingewikkelde gen-omgeving interacties die moeilijk te bepalen zijn .
Hoewel een relatief klein aantal genetische tests beschikbaar is in de klinische praktijk en momenteel wordt aanbevolen in de diagnostische workup van de onvruchtbare man , zullen nieuwe ontwikkelingen op dit gebied waarschijnlijk in de nabije toekomst de mogelijke vertaling van nieuwe genetische markers naar de klinische praktijk suggereren. Daarom moeten clinici zich bewust zijn van het belang en de veronderstelde rol van deze markers bij het stellen van een preciezere diagnose van verschillende spermatogene veranderingen, spermadefecten en prognostische informatie. Genetische tests moeten routinematig worden opgenomen in de diagnostische workup van onvruchtbare mannen. Er zijn verschillende richtlijnen voorgesteld om deze tests op de juiste manier te gebruiken voordat men aan een programma voor geassisteerde voortplanting begint, waaronder het selecteren van de tests op basis van de initiële klinische evaluatie, persoonlijke en familiaire voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, semen en hormonale gegevens, en echografische analyse van het mannelijk voortplantingskanaal .
Deze tests maken de juiste hulp voor onvruchtbare paren mogelijk, omdat zij de oorzaak van de onvruchtbaarheid onderzoeken en het risico van het paar om hun genetische kenmerken over te dragen beoordelen . Als natuurlijke selectie de overdracht van onvruchtbaarheidsveroorzakende mutaties verhindert, kan dit beschermingsmechanisme inderdaad door geassisteerde voortplantingstechnieken worden overwonnen. Bijgevolg is de identificatie van genetische factoren van mannelijke onvruchtbaarheid belangrijk voor de passende begeleiding van onvruchtbare paren.
Cytogenetisch onderzoek (karyotype) en analyse van de microdeletie van het Y-chromosoom worden aanbevolen bij de diagnostische voorbereiding van patiënten met niet-obstructieve azoöspermie en ernstige oligozoöspermie ten gevolge van testiculaire insufficiëntie, terwijl analyse van het CFTR-gen van cystische fibrose wordt aanbevolen in gevallen van obstructieve azoöspermie. Geselecteerde gevallen verdienen analyse van andere genen, zoals de androgeenreceptor (AR), genen die verantwoordelijk zijn voor hypogonadotroop hypogonadisme (HH), genen die betrokken zijn bij testiculaire afstamming en cryptorchidisme (INSL3, RXFP2), of genen die verantwoordelijk zijn voor volledige asthenozoospermie of globozoospermie.
Hierna volgt een uitgebreidere illustratie van de genetische oorzaken van mannelijke onvruchtbaarheid voor een beter begrip van de voorgestelde genetische tests.