The disconnect between the severity of hypoxemia and the relatively mild respiratory discomfort reported by the COVID-19 patients contrasts with the experience of physicians usually treating critically ill patients in respiratory failure . Guan rapporteerde dyspneu bij slechts 18,7% van 1099 gehospitaliseerde COVID-19 patiënten, ondanks lage PaO2/FiO2 ratio’s, abnormale CT scans (86%) en een veel voorkomende behoefte aan extra zuurstof (41%) . Gelukkige of stille hypoxemie wordt niet uitsluitend gezien bij COVID-19, maar kan ook voorkomen bij patiënten met atelectase, intrapulmonaire shunt (d.w.z. arterio-veneuze malformaties) of rechts-naar-links intracardiale shunt. De adequaatheid van de gasuitwisseling wordt hoofdzakelijk bepaald door het evenwicht tussen pulmonale ventilatie en capillaire bloedstroom, aangeduid als ventilatie/perfusie (V/Q) matching . In de beginfase van COVID-19 dragen verschillende mechanismen bij tot de ontwikkeling van arteriële hypoxemie (zie Fig. 2), zonder gelijktijdige toename van de ademhalingsarbeid. Snelle klinische verslechtering kan optreden.
Mechanismen van hypoxemie in COVID-19
Verschuivingen in de oxyhemoglobinedissociatiecurve
Zuurstofverzadiging gemeten met pulsoximetrie (SpO2) wordt vaak gebruikt om hypoxemie vast te stellen. SpO2 moet echter met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd bij COVID-19. De sigmoïd-vormige oxyhemoglobine dissociatiecurve lijkt naar links te verschuiven, als gevolg van geïnduceerde respiratoire alkalose (daling van PaCO2) door hypoxemie-gedreven tachypneu en hyperpneu. Tijdens hypocapnische periodes neemt de affiniteit van hemoglobine voor zuurstof en dus de zuurstofverzadiging toe voor een bepaalde graad van PaO2, wat verklaart waarom SpO2 goed behouden kan blijven bij een zeer lage PaO2 . Deze bevinding wordt ook waargenomen bij hypoxemie op grote hoogte, waarbij hypocapnie de zuurstof-hemoglobine dissociatiecurve aanzienlijk verschuift en de zuurstofverzadiging in het bloed verbetert. De alveolaire gasvergelijking voorspelt ook dat hyperventilatie en de resulterende daling van de alveolaire partiële druk van kooldioxide leidt tot een toename van de alveolaire partiële druk van zuurstof en uiteindelijk leidt tot een toename van SpO2 .
Er zou ook een biologische verklaring kunnen zijn voor de linkswaartse verschuiving van de curve in COVID-19. Liu et al. stelden hypotheses naar voren over directe virale interactie met de heemgroep van hemoglobine. Volgens deze theorie stijgt het heemserumgehalte in COVID-19 samen met schadelijke ijzerionen (Fe3+) die ontsteking en celdood (ferroptose) veroorzaken. Dit leidt tot de productie van grote hoeveelheden serumferritine om deze vrije ijzers te binden en zo weefselschade te beperken . Tot besluit moet SpO2 worden geïnterpreteerd in het licht van de aanwezigheid van hyperventilatie (tachypneu, lage PaCO2) en, indien mogelijk, PaO2 via arteriële punctie. Het meten van de alveolaire naar arteriële zuurstof (P(A-a)O2 gradiënt (150 mmHg – PaCO2/0,8 – PaO2 op zeeniveau) en deze waarde relateren aan leeftijd en suppletiezuurstof (leeftijd/4 + 4 + 50 (FiO2-0,21) in mmHg) kan inzichtgevend zijn. Dit kan snel worden uitgevoerd op een smartphone app . De P(A-a)O2 gradiënt wordt verhoogd door een V/Q mismatch of door intrapulmonale shunting. Hypoxemie als gevolg van V / Q mismatch kan gemakkelijk worden gecorrigeerd door aanvullende zuurstof therapie, terwijl pulmonale shunts hebben een slechte respons op zuurstof therapie .
Oorzaken van hypoxemie bij COVID-19
Intrapulmonale shunting
Arteriële hypoxemie vroeg in SARS-CoV-2 infectie wordt voornamelijk veroorzaakt door V/Q mismatch en dus persistentie van pulmonale arteriële bloedstroom naar niet-geventileerde alveoli, weerspiegeld in een duidelijke toename van de P(A-a)O2 gradiënt. De infectie leidt tot een bescheiden plaatselijk interstitieel oedeem, vooral op het grensvlak tussen longstructuren met verschillende elastische eigenschappen, waar spanning en rek geconcentreerd zijn. Als gevolg van het toegenomen longoedeem (dat leidt tot troebelingen en consolidatie op thoraxfoto’s), het verlies van surfactant en de gesuperponeerde druk, treedt alveolaire collaps op en wordt een aanzienlijk deel van de cardiale output geperfundeerd door niet-geventileerd longweefsel, wat resulteert in intrapulmonale shunting . Zoals eerder besproken, neemt het teugvolume toe tijdens het ziekteverloop, hetgeen leidt tot een toenemende negatieve inspiratoire intrathoracale druk. Dit laatste, in combinatie met een verhoogde longpermeabiliteit ten gevolge van ontsteking, zal uiteindelijk resulteren in progressief oedeem, alveolaire overstroming, en patient self-inflicted lung injury (P-SILI), zoals voor het eerst beschreven door Barach in 1938 . Na verloop van tijd zal het toegenomen oedeem het longgewicht, de alveolaire collaps en de afhankelijke atelectase verder doen toenemen, wat resulteert in een progressief toenemende shuntfractie en een verdere daling van de oxygenatie die niet volledig kan worden gecorrigeerd door de FiO2 te verhogen.
Verlies van longperfusieregulatie
De persistentie van hoge pulmonale bloedstroom naar niet-aërobe longalveoli lijkt te worden veroorzaakt door het relatieve falen van het hypoxische pulmonale vasoconstrictiemechanisme (vernauwing van kleine intrapulmonale slagaders in reactie op alveolaire hypoxie) tijdens SARS-CoV-2 infectie, zoals onlangs geïllustreerd door Lang et al. met behulp van dual-energy CT . Of dit laatste mechanisme alleen wordt uitgelokt door het vrijkomen van endogene vaatverwijdende prostaglandines, bradykinine, en cytokines geassocieerd met het ontstekingsproces of ook door andere nog niet gedefinieerde mechanismen moet nog worden onderzocht. Vasoplegie lijkt ook van invloed te zijn op het verlies van longperfusieregulatie, mogelijk geïnduceerd door schuifspanning op de raakvlakken tussen longstructuren, als onderdeel van het P-SILI spectrum . Verder draagt ontregeling van het renine-angiotensine systeem (RAS) bij tot de pathofysiologie van COVID-19 . Angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2) is de belangrijkste functionele receptor die door SARS-CoV-2 wordt gebruikt om de cel binnen te dringen, wat impliceert dat ACE2 geïnternaliseerd wordt. ACE2 zet angiotensine II (Ang II) om in angiotensine 1-7 (Ang 1-7) en is ook belangrijk voor de afbraak van bradykinine. Verminderde hoeveelheden ACE2 leiden dus tot een toename van Ang II, dat via agonisme op de Ang II-receptor pulmonale vasoconstrictie bewerkstelligt, terwijl Ang 1-7 de werking van Ang II tegengaat. Onlangs toonden Liu et al. aan dat serum Ang II niveaus lineair geassocieerd waren met virale belasting en longschade in COVID-19.
Intravasculaire microthrombi
Endotheelschade komt naar voren als een centraal kenmerk van COVID-19 pathogenese, en het cytopathische virus kan longcapillaire endotheelcellen die ACE2 tot expressie brengen direct infecteren. Intravasculaire microtrombi zijn het netto resultaat van een onevenwicht tussen procoagulans en fibrinolytische activiteit in de aanwezigheid van acute ontsteking en endotheelschade. De procoagulans activiteit kan het gevolg zijn van door het complement systeem gemedieerde activering van de stolling, vergelijkbaar met sommige vormen van trombotische microangiopathie (TMA), of kan te wijten zijn aan remming van plasminogeen activering en fibrinolyse via verhoogde activiteit van plasminogeen activator inhibitor (PAI-1 en -2) die als acute-fase eiwitten worden geïnduceerd onder invloed van IL-6. Diffuse intravasculaire stolling (DIC) wordt ook gezien bij patiënten met ernstig COVID-19, gemedieerd via endotheliale afgifte van weefselfactor en activering van stollingsfactoren VII en XI. Veel patiënten met COVID-19 ontwikkelen verhoogde D-dimeren die wijzen op de vorming van bloedklonters. D-dimeerwaarden bij opname worden gebruikt om de mortaliteit in het ziekenhuis te voorspellen bij COVID-19, en DIC komt veel vaker voor (71%) bij COVID-19 patiënten met een slechte prognose, tegenover slechts 0,6% bij de overlevenden. Autopsie van de longen na ernstige ziekte toonde fibrine depositie, diffuse alveolaire schade, vasculaire wand verdikking, en vaak voorkomende complement-rijke microtrombi occluderende long capillairen en grotere trombi die longslagader trombose en embolie veroorzaken . Een hypercoagulabele toestand leidt tot een verdere verslechtering van de V/Q wanverhouding en schade aan het longweefsel. Bovendien wordt de stolling ook gemoduleerd door activerend C-reactief proteïne en de daaruit voortvloeiende complementactivering en hepatische synthese van fibrinogeen als een acuut fase-eiwit in COVID-19 .
Geperkte diffusiecapaciteit
De longdiffusiecapaciteit (DLCO) kan verminderd zijn, hoewel zuivere diffusiedefecten zelden een oorzaak zijn voor een verhoogde P(A-a)O2-gradiënt in rust . SARS-CoV-2 plant zich voort in alveolaire type II-cellen, waar een groot aantal virusdeeltjes wordt geproduceerd en vrijkomt, gevolgd door immuunrespons gemedieerde vernietiging van geïnfecteerde cellen (virus-gekoppelde pyroptose) . Verlies van alveolaire epitheelcellen en een pro-coagulant toestand veroorzaken dat het gedenueerde basement membraan bedekt wordt met debris, bestaande uit fibrine, dode cellen, en complement activeringsproducten, collectief aangeduid als hyaliene membranen . Bij toenemende inspanning en bij afwezigheid van hypoxische vasoconstrictie in COVID-19, zou een hyperdynamische pulmonale circulatie de rode bloedcellen niet voldoende tijd kunnen geven om hun zuurstofopname in evenwicht te brengen. Een diffusiebeperking kan daarom optreden in COVID-19 wat leidt tot een verhoogde P(A-a)O2 gradiënt en inspanningsgeïnduceerde arteriële hypoxemie (EIAH). Onlangs bevestigden Xiaoneng Mo et al. een afname in DLCO bij COVID-19 patiënten op het moment van ontslag. De prevalentie van verminderde diffusie-capaciteit was gekoppeld aan de ernst van de ziekte, respectievelijk 30,4% bij milde ziekte, 42,4% bij longontsteking en 84,2% bij ernstige longontsteking . Studies op lange termijn zijn nodig om na te gaan of deze tekorten persistent zijn zoals gezien in MERS waar 37% van de MERS overlevenden nog steeds presenteerde met een beperking van DLCO .
Preservatie van longmechanica
De schets gepresenteerd in de vorige paragrafen verduidelijkt grotendeels de dissociatie tussen de ernst van hypoxemie in COVID-19 en relatief goed behouden longmechanica. Gasuitwisselingsafwijkingen treden bij sommige patiënten met COVID-19 eerder op dan toenames in mechanische belasting . Tijdens de eerste dagen van de infectie is er geen verhoogde luchtwegweerstand, en is er vermoedelijk geen verhoogde anatomische of fysiologische dode ruimte ventilatie. De ademhalingsinspanning blijft ook vrij laag omdat de longcompliance normaal is bij veel patiënten zonder pre-existente longziekte. Zoals onlangs aangetoond door Gattinoni et al. bij een cohort van 16 ernstig zieke patiënten, gingen relatief normale waarden voor de compliance van het ademhalingssysteem (50,2 ± 14,3 ml/cmH2O) hand in hand met een dramatisch verhoogde shuntfractie van 0,50 ± 0,11 . Zo’n grote discrepantie is hoogst ongebruikelijk voor de meeste vormen van aandoeningen die leiden tot acuut longletsel en ARDS . Relatief hoge compliance wijst op een goed geconserveerd longgasvolume en verklaart ten dele de afwezigheid van dyspneu vroeg in het ziektebeloop . Ziehr et al. beschreven daarentegen een lage compliance en een uniforme presentatie in overeenstemming met de Berlijnse definitie voor ARDS in een cohort van COVID-19 patiënten . Opmerkelijk is dat patiënten aan mechanische beademing de hoogste COVID-19 ernst hebben en dus waarschijnlijk de laagste therapietrouw van de luchtwegen. Dyspneu zelf kan de mechanische beademing hebben bespoedigd, en dit laatste kan een surrogaatmarker zijn voor lage compliance in COVID-19. Inzicht in de ademhalingsmechanica gevonden in COVID-19 zal blijven evolueren naarmate verder onderzoek wordt gerapporteerd.
Snelle verslechtering
Hypoxemie-gedreven tachypneu, hyperpneu en veranderde oxygenatie voorspellen klinische verslechtering geïnduceerd door ofwel ziekte-ernst en/of gastheerreactie en/of suboptimaal management . Naarmate de ziekte voortschrijdt, blazen de meer geconsolideerde luchtkamers niet zo gemakkelijk meer op bij hogere transpulmonale drukken. Het volumeverlies is proportioneel groter bij hogere longvolumes. Dit volumeverlies vermindert de totale longcompliance en verhoogt de ademhalingsarbeid. Er zijn ook aanwijzingen dat de dynamische compliance van de resterende geventileerde long vermindert bij SARS-CoV-2-pneumonie (zoals gezien bij pneumokokkenpneumonie), mogelijk door een vermindering van de surfactantactiviteit, waardoor de ademarbeid verder toeneemt. De fysiologische dode ruimte neemt ook toe door een verminderde bloedstroom als gevolg van intravasculaire trombi. Belangrijk is dat de angst die COVID-19 patiënten ervaren ook de corticale feedback naar de ademhalingscentra beïnvloedt. Dientengevolge, als de ziekte vordert, wordt dyspneu steeds duidelijker.