Bisschop William Quarter, de eerste bisschop van Chicago, zag toe op de oprichting en vroege ontwikkeling van de University of Saint Mary of the Lake met als hoofddoel priesters te wijden om het groeiende bisdom te dienen. Na jaren van bloei, maar groeiende financiële lasten, werd de universiteit in 1866 gedwongen te sluiten.
Uit behoefte aan meer priesters, zag aartsbisschop George Mundelein zich genoodzaakt de instelling rond 1921 te heropenen als Saint Mary of the Lake Seminary. In 1926 opende het seminarie een nieuwe campuskerk, ontworpen door de architect Joseph W. McCarthy uit Chicago. De instelling werd in 1926 in de hele wereld bekend als plaats voor het 28e Internationale Eucharistische Congres.
In september 1929 kreeg het seminarie een tweede handvest, ditmaal van de Heilige Stoel. Kardinaal Mundelein verkreeg van de Heilige Congregatie voor Seminaries en Universiteiten de bevoegdheid om de internationale academische graden van de Heilige Stoel te verlenen. In 1934 werd de Kerkelijke Theologische Faculteit van Mundelein vereerd met een permanente toekenning van deze bevoegdheid. Het seminarie werd de eerste Amerikaanse instelling die onder de Apostolische Constitutie als pontificale theologische faculteit werd onderscheiden. De eminente liturgische leider en aalmoezenier van de Katholieke Actie, Mgr. Reynold Henry Hillenbrand, was rector van het St. Mary of the Lake Seminarie van 1936-1944.
Onder leiding van kardinaal Albert Meyer opende het seminarie in 1961 een tweede campus in Niles, Illinois. De campus in Niles werd de plaats voor het tweejarige programma voor vrije kunsten. De campus van Mundelein omvatte de hogere universitaire studies filosofie gevolgd door een vierjarig theologie curriculum. Onder kardinaal Meyer’s opvolger, kardinaal John Cody, werd het undergraduate programma verbonden met Loyola University of Chicago en werd het Niles College van Loyola University. Saint Mary of the Lake Seminary was nu uitsluitend een graduate school of theology. Het programma dat het resultaat was van deze herziening werd nog meer dan tien jaar uitgevoerd, met academische, spirituele en pastorale aspecten die werden geleid door het Programma voor Priesterlijke Vorming van de Nationale Conferentie van Katholieke Bisschoppen en de richtlijnen van de Heilige Congregatie voor Katholieke Instellingen.
In 1971 werd Saint Mary of the Lake Seminary aangesloten bij de Association of Theological Schools of the United States and Canada, die de accrediterende instantie is voor theologische seminaries en godgeleerdheidscholen.
In 1976 vonden twee mijlpalen plaats in de geschiedenis van het seminarie. In samenwerking met het Center for Pastoral Ministry, de school voor voortgezette opleiding van het aartsbisdom Chicago, begon het seminarie met een studieprogramma dat leidde tot de nieuwe graad van doctor in de bediening. Eveneens in 1976 vierde het seminarie de 50e verjaardag van de eerste wijdingen die in de Kapel van de Onbevlekte Ontvangenis werden gehouden.
In 1982 begon de faculteit van het seminarie onder leiding van aartsbisschop Joseph Bernardin met een grondige herziening van het programma dat tien jaar lang had bestaan. De veranderingen hadden als doel een betere uitvoering van de doelstellingen die in de derde editie van het Programma voor Priesterlijke Vorming waren vastgelegd.
In 1986 kondigde kardinaal Bernardin aan dat de Universiteit van de Heilige Maria van het Meer nieuw leven ingeblazen zou worden met de toevoeging van een school voor voortgezette opleiding, het Centrum voor Ontwikkeling in de Bediening, aan de campus. Het nieuwe centrum zou het werk voortzetten van de voortgezette opleiding voor priesters die de missie was van het Centrum voor Pastorale Bediening, maar zou zich nu uitbreiden om voortgezette opleiding aan te bieden aan allen die in het ambt staan, geestelijken, religieuzen en leken. Saint Mary of the Lake Seminary nam opnieuw de naam aan van het oorspronkelijke handvest uit 1844, de University of Saint Mary of the Lake, en eerde de tweede stichter door de naam van de graduate school te veranderen in Mundelein Seminary.
In 1996 werd Mundelein Seminary bezocht door leden van het Bishops’ Committee on Seminaries. Na een uitgebreide reeks ontmoetingen met faculteit en studenten gaven de leden van de commissie een krachtige aanbeveling voor het seminarieprogramma.
Kardinaal Francis George zette deze ontwikkeling van de universiteit in februari 2000 voort door de programma’s voor ambtsvorming van het aartsbisdom Chicago over te dragen aan het seminarie. Drie voormalige agentschappen van het Pastoraal Centrum werden daarheen overgebracht om programma’s van het Mundelein Seminarie te worden. In dat jaar werden het Lay Ministry Formation Program, het Diaconate Formation Program en het Instituto de Liderazgo Pastoral aan het USML toegevoegd. Hoewel zij gescheiden blijven van het priesterlijke vormingsprogramma, zullen zij allen onder auspiciën van het seminarie samenwerken bij het bevorderen van de voorbereiding op en de vorming in het ambt van allen die betrokken zijn bij het pastoraat. Er werden ook plannen gemaakt om de programma’s voor voortgezette vorming van het Centrum voor Ontwikkeling in de Bediening los te koppelen van de universiteit en onder te brengen bij het Pastoraal Centrum. Dezelfde plannen omvatten de voortzetting van een conferentiecentrum aan de Universiteit van Sint Maria van het Meer. Hierdoor zou het Mundelein Seminarie het centrum worden voor alle basisvorming voor het ambt, terwijl de voortgezette vorming aan andere instanties zou worden overgelaten. Om deze evolutie te weerspiegelen, heeft de Raad van Adviseurs besloten een samengestelde naam aan te nemen, de University of Saint Mary of the Lake / Mundelein Seminary. Dit volgt de stijl van de meeste pontificale universiteiten die een formele naam en een gewone naam hebben die onderling verwisselbaar zijn.
Ook in 2000 richtte Kardinaal George het Liturgisch Instituut op aan de Universiteit van Sint Maria van het Meer / Mundelein Seminarie. Dit is de eerste stap in een nieuwe visie van de kardinaal om de universiteit uit te breiden met gespecialiseerde instituten ter ondersteuning van de belangrijkste bedieningen van het aartsbisdom.
Het Mundelein Psalter, de eerste complete eendelige uitgave met de goedgekeurde Engelstalige teksten van de getijdenliturgie met psalmen die gericht zijn op het zingen van het Goddelijk Officie, werd gepubliceerd in 2007.
Op 22 september 2012 werd Zuster Sara Butler, M.S.B.T., professor en lid van de Internationale Theologische Commissie, gekozen om een van de door de paus benoemde deskundigen te zijn op de komende 13e Gewone Algemene Vergadering van oktober 2012 van de Bisschoppensynode over de Nieuwe Evangelisatie.
Monsigneur Dennis J. Lyle was de aftredende rector en president van het seminarie en de universiteit; hij werd op 1 juli 2012 opgevolgd door de Eerwaarde Vader Robert Barron. Pater Thomas A. Baima is vicerector voor academische zaken en coördineert de scholen en instituten van de universiteit. Op 3 december 2012 werd Elizabeth Nagel benoemd tot opvolger van pater John G. Lodge als president van de (voornamelijk leken- en postdoctorale) Pauselijke Theologische Faculteit.