Metformine blijft de kans op het ontwikkelen van diabetes type 2 verminderen bij mensen met een hoog risico daarop gedurende 15 jaar, met name bij degenen met een hogere uitgangsglykemie en vrouwen met een voorgeschiedenis van zwangerschapsdiabetes mellitus (GDM).
De bevindingen van de langetermijnfollow-up van deelnemers aan het historische Diabetes Prevention Program (DPP) zijn onlangs online gepubliceerd in Diabetes Care door de DPP Research Group.
Het diabetespreventievoordeel van metformine werd gezien in zowel relatieve als absolute risicoreductie en ongeacht of de diagnose werd gesteld door orale glucosetolerantietests, nuchtere bloedglucose, of HbA1c (dat post-hoc werd geanalyseerd omdat HbA1c niet werd aanbevolen voor het diagnosticeren van diabetes toen DPP begon).
“Welke methode je ook gebruikt, je krijgt dit aanhoudende en duurzame voordeel met metformine. Voor mij is dat de belangrijkste boodschap,” hoofdauteur David M. Nathan, MD, directeur van het Diabetes Center van het Massachusetts General Hospital, Boston, vertelde Medscape Medical News in een interview.
Hij voegde eraan toe: “Het is niet slechts 3 of 10 jaar, zoals we eerder rapporteerden, maar gaat 15 jaar door. Dat is een vrij krachtig effect.”
Goedkoop, goed verdragen met krachtige effecten, vooral in subgroepen
“Metformine blijft deze ongelooflijk veilige, goedkope , die goed wordt verdragen door de meeste patiënten en het is echt een van de weinige geneesmiddelen in de wereld die zinvol zijn voor preventie, gewoon omdat we er zoveel over weten en het al zo lang gebruiken. Dat is waarom we het in de eerste plaats hebben geselecteerd,” legde Nathan uit.
Bovendien identificeerde de huidige analyse twee groepen hoogrisicopatiënten die een nog grotere risicovermindering ondervonden met metformine: degenen met bloedglucosemetingen aan de hogere glycemische kant van de “prediabetes” -bereiken en vrouwen met een voorgeschiedenis van GDM. “Dat betekent niet dat anderen met prediabetescriteria geen voordeel hebben, maar dat sommige subgroepen nog meer voordeel hebben,” merkte Nathan op. Hij benadrukte echter dat het gebruik van metformine voor diabetespreventie off-label is en omdat het al meer dan tien jaar niet meer gepatenteerd is, is het onwaarschijnlijk dat een farmaceutisch bedrijf de indicatie zou zoeken. Aan de andere kant maken de lage kosten en de veiligheid ervan het een wenselijke optie als aanvulling op leefstijlbenaderingen.
“Er is zeker een algemene weerstand tegen het nemen van medicijnen voor ziektepreventie. Maar aan de andere kant, hoe is dit anders dan het nemen van statines of bloeddrukmedicijnen om hartaandoeningen te voorkomen?” vraagt hij zich af.
“Het is echt helemaal niet anders…Dit voorkomt diabetes, wat belangrijk is omdat het leidt tot verlies van gezichtsvermogen, nierfalen, amputaties en hartaandoeningen. Ik denk dat we zouden stellen dat het voorkomen of uitstellen of verminderen van het risico op diabetes op zichzelf belangrijk is.”
Diabetespreventie gezien op 15 jaar, ongeacht de analysemethode
In de oorspronkelijke DPP-studie werden 3234 deelnemers van 25 jaar of ouder met een hoog risico op diabetes type 2 gerandomiseerd naar intensieve leefstijlmodificatie, metformine, of placebo. Van hen kregen 1073 deelnemers metformine 850 mg tweemaal daags en 1082 kregen gemaskeerd placebo.
Nadat DPP in 2001 eindigde, kregen alle deelnemers een lagere-intensiteit groepsversie van de leefstijlinterventie aangeboden en degenen die waren gerandomiseerd naar metformine bleven deze innemen tijdens de observationele follow-up, de Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS).
Alle deelnemers die diabetes ontwikkelden tijdens de DPPOS werden terugverwezen naar hun persoonlijke artsen, en veel van die patiënten kregen opnieuw metformine voorgeschreven.
Over de 15-jarige follow-up was de incidentie van diabetesontwikkeling 17% lager onder degenen in de oorspronkelijke metforminegroep vergeleken met de placebogroep (hazard ratio, 0,83), met een rate difference van 21.25 gevallen/100 persoonsjaren, en de diagnose was gebaseerd op een nuchtere en/of 2-uurs glucosetolerantietest.
Wanneer HbA1c werd gebruikt voor de diagnose, was metformine geassocieerd met een relatieve risicovermindering van 36% (hazard ratio, 0,64) en een absoluut rateverschil van 21,67 gevallen/100 persoonsjaren (alle statistisch significant.)
Het effect van metformine versus placebo verschilde niet bij degenen met een HbA1c lager dan 6% op de uitgangswaarde (hazard ratio, 0.61 vs 0,63).
Maar onder degenen met een HbA1c 6,0% tot 6,4%, voorkwam metformine significant meer gevallen van diabetes in vergelijking met degenen met een HbA1c lager dan 6% (rate difference, -3,88 vs -1,03 gevallen/100 persoonsjaren; P = .001).
En voor vrouwen met een voorgeschiedenis van GDM, was er een significante 41% reductie in diabetesontwikkeling met metformine versus placebo (hazard ratio, 0,59; P = .03). Deze relatie was nog sterker bij absoluut rate difference (-4,57 vs -0,38/100 persoonsjaren, respectievelijk; P = .01).
Bij parous vrouwen zonder een voorgeschiedenis van GDM was het 6% verschil tussen metformine en placebo echter niet significant (HR, 0.94).
Geen grote verschillen in het effect van metformine werden gezien naar body mass index (BMI), en het voordeel van metformine was lager in oudere leeftijdsgroepen.
Zal het etiket van Metformine worden gewijzigd?
Nathan merkte op dat een andere proef die plaatsvindt in het Verenigd Koninkrijk, de Glucose Lowering in Non-diabetic Hyperglycaemia Trial (GLINT), onderzoekt of metformine cardiovasculaire uitkomsten voorkomt bij mensen met een hoog risico op type 2-diabetes. Resultaten worden verwacht in december 2024.
Maar zelfs als die proef in combinatie met andere gegevens verder voordeel aantoont voor het gebruik van metformine bij mensen met een hoog risico op het ontwikkelen van diabetes type 2, is er geen financiële stimulans voor een farmaceutisch bedrijf om te streven naar een labelwijziging door de Amerikaanse Food and Drug Administration of een andere regelgevende instantie wereldwijd.
Echter, er is een andere weg in de Verenigde Staten: een “burgerpetitie” bij de FDA.
Dit werd gebruikt door drie academische instellingen en, in april 2016, versoepelde het agentschap de chronische nierziekte (CKD) beperkingen voor metformine, waardoor het kan worden gebruikt bij patiënten met matige CKD (30-60 mL/minute/1.73m2).
“Er is een beweging aan de gang om hetzelfde te doen voor metformine als preventief middel voor diabetes,” zei Nathan. “De kosten van medicijnen zijn elke dag in de krantenkoppen. Hier is een generiek en ongelooflijk goedkoop medicijn dat geschikt kan zijn voor herbestemming…Als er meer gegevens naar buiten komen, kan het precies zijn wat de farmaceutische bedrijven haten – een medicijn dat 10 cent per pil kost.”
Hij waarschuwde echter ook: “denk aan wat er is gebeurd met aspirine…wondermiddelen moeten nog steeds zorgvuldig worden overwogen op basis van de gegevens.”
Tijdens de DPP en DPPOS verstrekte het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) van de National Institutes of Health financiering aan de klinische centra en het coördinerende centrum voor het ontwerp en de uitvoering van het onderzoek en het verzamelen, beheren, analyseren en interpreteren van de gegevens. Bristol-Myers Squibb en Parke-Davis verstrekten aanvullende financiering en materiële ondersteuning tijdens de DPP. McKesson BioServices, Matthews Media Group en de Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine verleenden ondersteunende diensten. Nathan heeft gemeld studiefinanciering te hebben ontvangen van Alere, nu onderdeel van Abbott.
Diabetes Care. Gepubliceerd online 15 maart 2019. Volledige tekst
Voor meer diabetes en endocrinologie nieuws, volg ons op Twitter en op Facebook.