… bifida (SB) is de meest voorkomende invaliderende geboorteafwijking in Noord-Amerika, met een frequentie van , 3-4 op elke 10.000 levendgeborenen. De meest voorkomende, en ernstige, vorm is myelomeningocele (MM), die meer dan 90% van alle SB gevallen uitmaakt. MM is een spinale laesie die wordt gekenmerkt door een opening in de wervelkolom waardoor het hersenvlies en de neurale weefsels uitsteken. Klinische gevolgen van de laesie van de wervelkolom zijn problemen met lopen, voelen, incontinentie en leerproblemen. Aandachtsstoornissen bij MM-personen zijn vastgesteld aan de hand van beoordelingen van aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD). Kinderen met MM hebben een grotere kans dan kinderen uit de controlegroep om een klinisch significante verhoging te vertonen op de beoordeling van ADHD (31% bij MM vs. 7% bij de algemene bevolking). Opmerkelijk is dat 74,5% van de MM-patiënten met significante verhogingen op de beoordeling van ADHD overeenkwamen met het overwegend onoplettende subtype van ADHD. Een onafhankelijke studie door Ammerman e.a. liet vergelijkbare resultaten zien. Foliumzuur is een vitamine B die ook van belang is bij MM. Studies tonen aan dat suppletie met foliumzuur zowel het voorkomen als het opnieuw voorkomen van neurale buisdefecten met 72% vermindert in zeven landen. Dergelijke gegevens hebben geleid tot aanbevelingen van de volksgezondheid om foliumzuur periconceptioneel toe te dienen, en in 1998 om alle graanproducten in de Verenigde Staten te verrijken met foliumzuur. Foliumzuur is essentieel voor cellulaire processen zoals nucleotide-synthese en methylering. Het enzym 5,10-methyleentetrahyldropfolaatreductase (MTHFR) functioneert in de route die foliumzuur omzet in metabolieten die kunnen worden gebruikt voor cellulaire processen, waaronder methylering van genpromotorversterkers en eiwitten, RNA, DNA, aminozuur- en fosfolipidensynthese (zie figuur 1 ). Bijvoorbeeld, dopamine gestimuleerde fosfolipide methylering (PLM) wordt gesuggereerd een belangrijk mechanisme te zijn om het vuren van neuronen te moduleren en verminderde methyleringsactiviteit kan bijdragen tot aandachtsstoornissen . Neuroblastoomcellen (SH-SY5Y) behandeld met 5-formylTHF veroorzaakten een verhoogde dopamine receptor D4 (DRD4) methylering door proteïne-methyl-transferase en S-adenosyl-methionine wat resulteerde in een dosis-afhankelijke verhoging van zowel basale als dopamine-gestimuleerde PLM. DRD4 is een van de meest gerepliceerde genen waarvan is vastgesteld dat ze verband houden met ADHD. Genetische varianten in MTHFR zijn in verband gebracht met MM . De twee meest voorkomende varianten die werden onderzocht zijn C677T (rs1801133) en A1298C (rs1801131). De aanwezigheid van een van deze varianten in een homozygote toestand verhoogt de kans op het krijgen van SB tot 1,5 tot 2,4 maal die van de algemene bevolking, hoewel de gegevens voor 1298C tegenstrijdig zijn. Verschillende studies leggen een verband tussen het foliumzuur-/homocysteïnegehalte en cognitieve functies. Patiënten met een tekort aan foliumzuur in het centrale zenuwstelsel vertonen bijvoorbeeld cognitieve stoornissen. Morris et al. toonden aan dat, in vergelijking met controles, personen met een laag foliumzuurgehalte een significant verminderde geheugenfunctie hadden . Andere studies laten soortgelijke resultaten zien; dat wil zeggen dat cognitieve functies verbeteren bij een hoger foliumzuurgehalte, en afnemen bij een hoger homocysteïnegehalte. MTHFR is een belangrijke regulator van foliumzuur versus homocysteïne niveaus . In deze studie hebben we onderzocht of genetische variatie in het foliumzuurmetabolisme enzym MTHFR geassocieerd is met manifestatie van het ADHD gedragsfenotype bij kinderen met MM. De deelnemers aan deze studie waren een uitgebreide populatie van die gebruikt in Burmeister et al. De steekproef gegenotypeerd voor SNPs in het MTHFR gen bestond uit 262 MM individuen. Vijftig procent van deze personen waren blank en 50% waren Hispanic. De steekproef bestond uit 53% vrouwen en 47% mannen en de mediane leeftijd was 12,4 jaar. Ouderbeoordelingsschalen voor ADHD werden ook ingevuld bij extra patiënten van wie geen DNA beschikbaar was. Deze patiënten werden gebruikt om de frequentie van positieve ADHD-testresultaten bij MM-personen te vergelijken met positieve ADHD-tests bij controles. Voor deze vergelijking waren de groepsgroottes als volgt: de MM-steekproef bestond uit 478 patiënten en de controlegroep bestond uit 196 controlepersonen die niet aan MM leden. De etniciteit van de personen met MM en de controle personen zonder MM staan vermeld in Tabel 1 . Beide steekproeven bestonden uit ongeveer 50% mannen en 50% vrouwen met een mediane leeftijd van 13,06 jaar in de MM-patiënten, en een mediane leeftijd van 12,73 jaar in de controlegroep. Deze experimenten werden uitgevoerd met begrip en schriftelijke toestemming van elke proefpersoon, volgens de ethische code van de World Medical Association. De studie werd goedgekeurd door de Institutional Review Board van de University of Texas Health Science Center in Houston onder goedkeuringsnummer HSC-MS- 00-0001 en door de Hospital for Sick Children Research Ethics Board onder goedkeuringsnummer 1000006149. De ouders van elke deelnemer vulden de Swanson Nolan Achenbach Pelham-IV (SNAP-IV; www.adhd.net) beoordelingsschaal in om de ADHD-status te beoordelen. De SNAP-IV schaal bestaat uit 18 items, waarvan er 9 betrekking hebben op gedragingen die geassocieerd worden met onoplettendheid en 9 met hyperactiviteit-impulsiviteit. De schaal is zo ontworpen dat hij overeenkomt met de criteria in de Diagnostic and Statistical Manual-IV (DSM-IV), algemeen aanvaard als de gouden standaard voor de diagnose van ADHD. Ouders beoordeelden het gedrag van hun kind op een vierpuntsschaal, van nul (helemaal niet) tot drie (heel veel), zoals eerder beschreven. Deelnemers die voldeden aan klinisch gedefinieerde cutoffs die de bovenste 5% van de populatie vertegenwoordigden op de onoplettendheidsschaal werden aangeduid als ”ADHD- Overwegend Onoplettend Type”; degenen met verhogingen in de bovenste 5% alleen op de hyperactiviteit-impulsiviteit schaal vertegenwoordigden het ”Hyperactief-Impulsief Type”. Verhogingen op beide schalen vertegenwoordigden het gecombineerde type ADHD. De SNAP-IV is een betrouwbare, op ouders gebaseerde beoordeling van ADHD-gedrag met een goede concordantie met gestructureerde interviews, die op grote schaal wordt gebruikt om ADHD te beoordelen in klinische trials en in tal van onderzoeksstudies in de VS en wereldwijd. SNP selectie, genotypering, en statistische analyse werden uitgevoerd zoals eerder beschreven. In het kort werden er SNPs geselecteerd binnen het referentie MTHFR gen (NM_005957) uit de University of California Santa Cruz (UCSC) Genome Browser dbSNP Build132 database en de HapMap3 publieke release # 27. SNPs werden geprioriteerd voor genotypering gebaseerd op potentiële functie (b.v. of de variant het aminozuur verandert), gen locatie, en een minor allel frequentie groter dan 0.05. In totaal werden 7 SNPs in het MTHFR gen geselecteerd (zie Figuur 2 voor locaties bij benadering): rs3737965, rs2066470, rs9651118, rs1801133 (ook bekend als 677C . T), rs1801131 (ook bekend als 1298A . C, rs2274976, en rs4846049. DNA werd verzameld van MM patiënten voor analyse. Genotypering werd uitgevoerd met behulp van de …
Localizador
Blog Network
