Vitamine B12-tekort en de vele huidmanifestaties | Actas Dermo-Sifiliográficas

De patiënte was een 59-jarige vrouw met diabetes mellitus type 2, hypertensie en jicht, die werd behandeld met metformine, valsartan, enalapril en allopurinol. Ze consulteerde een dermatoloog 1 maand na het ontwikkelen van hypergepigmenteerde macules. De laesies verschenen aanvankelijk op de handpalmen en de voetzolen, maar de patiënte ontwikkelde vervolgens wijdverspreide huidafwijkingen, voornamelijk in intertrigineuze gebieden (Fig. 1 en 2). Opmerkelijk waren de hypergepigmenteerde macules op de lippen en de longitudinale melanonychia op de vingernagels (Fig. 3). De differentiële diagnose was lichen planus pigmentosus-inversus of een bijwerking van het liquenoide type. Twee huidbiopsies toonden een oppervlakkige spongiotische en psoriasiforme perivasculaire dermatitis met eosinofielen, consistent met een bijwerking van het geneesmiddel. Na 6 maanden follow-up vertoonde de patiënt mucocutane geelzucht, asthenie en dyspnoe in rust. Een reeks tests werd besteld en de resultaten toonden ernstige megaloblastaire anemie (tabel 1). In het etiologisch onderzoek werden hoge titers van antilichamen tegen pariëtale cellen en intrinsieke factor gevonden, en endoscopie van het bovenste deel van het spijsverteringskanaal toonde chronische atrofische ontsteking van het maagslijmvlies. De resultaten van de volgende tests waren normaal: ijzer, folaat, cortisol, schildklier-stimulerend hormoon, vrije thyroxine, snelle plasma-reagens, en serologische tests voor humaan immunodeficiëntie virus, hepatitis B-virus, en hepatitis C-virus. Behandeling met intraveneuze vitamine B12 werd gestart. De patiënten maakten een bevredigende vooruitgang, met gedeeltelijke regressie van de huidlaesies en volledige remissie van de hematologische afwijkingen na 5 maanden follow-up (tabel 1).

Vitamine B12 speelt een belangrijke rol bij de synthese van DNA en RNA en fungeert als enzymatische cofactor.1 Een tekort aan vitamine B12 treedt meestal subacuut op en begint wanneer de lichaamsreserves zijn uitgeput. De deficiëntie kan worden veroorzaakt door een reeks van voedingsproblemen, waaronder een gebrek aan intrinsieke factor, achlorhydria, ileumziekte, ondervoeding en malabsorptiesyndromen.2 Diagnose en behandeling zijn van groot klinisch belang, voornamelijk vanwege de progressieve hematologische en neurologische betrokkenheid.

De volgende cutane manifestaties zijn beschreven: gegeneraliseerde hyperpigmentatie, glossitis, nagelafwijkingen, en vroegtijdige vergrijzing. Hyperpigmentatie is vaak meer uitgesproken op de ledematen, voornamelijk op het dorsum van de handen en voeten, in flexurale gebieden, en af en toe op de nagels, tong, en orale slijmvliezen.3 Aangezien hyperpigmentatie een aspecifiek symptoom is, moet in dergelijke gevallen een breed scala van differentiële diagnoses worden overwogen: diabetes mellitus, ziekte van Addison, syndroom van Cushing, post-inflammatoire laesies, amyloïdose, melanose van de huid, afzetting van zware metalen, schildklieraandoeningen, tumoren, geneesmiddelenreacties, en porphyria cutanea tarda, onder andere.4

De pathofysiologie van hyperpigmentatie is nog steeds een punt van discussie. De eerste hypothese werd voorgesteld door Gilliam en Cox,5 die rapporteerden dat patiënten met vitamine B12-deficiëntie verlaagde niveaus van gereduceerd glutathion (GSH) hadden. Het is bekend dat GSH de tyrosinase activiteit remt en bijgevolg ook de melanogenese. Lage niveaus van GSH laten een verhoogde tyrosinase activiteit toe, en bevorderen daardoor een toename van melanogenese. Griepp6 stelde een hypothese voor waarbij biopterine betrokken is, een stof die essentieel is voor de hydroxylering van fenylalanine. Gezien de rol van fenylalanine in de synthese van melanine, zouden hoge niveaus van dit aminozuur hyperpigmentatie kunnen verklaren. Marks3 veronderstelde dat een verandering in de plaats en distributie van melanine een rol zou kunnen spelen, waarbij hij opmerkte dat megaloblastaire anemie wordt geassocieerd met een defect in het transport van melanine en de opname ervan in keratinocyten.

Nauwkeurige herkenning van de cutane manifestaties en eventuele systemische betrokkenheid is essentieel bij het stellen van een diagnose. Bloedonderzoek kan macrocytose, onrijpe kernen en gehypersegmenteerde granulocyten aantonen. Er kan een verhoging zijn van de serumbilirubine- en lactaatdehydrogenasespiegels, zoals in het onderhavige geval. De gevoeligheid van lage serum vitamine B12 concentraties (

(g/mL) varieert van 65% tot 95%,1 waardoor het noodzakelijk is deze bevinding aan te vullen met andere tests met een grotere gevoeligheid. Een methylmalonzuurgehalte van meer dan 400 nmol/l en een homocysteïnegehalte van meer dan 21 μmol/l hebben een gevoeligheid van respectievelijk 98% en 96%.1 Zodra de diagnose is bevestigd, moet de oorzaak van de deficiëntie worden onderzocht. In ernstige gevallen moet eraan worden herinnerd dat de meest voorkomende oorzaak van vitamine B12-tekort auto-immuun gastritis is.7

Bij onze patiënt toonden verdere tests en onderzoeken hoge titers van antilichamen tegen pariëtale cellen en intrinsieke factor en chronische atrofische ontsteking van het maagslijmvlies aan. Deze bevindingen ondersteunden de diagnose van auto-immune gastritis. Er moet echter worden opgemerkt dat de patiënt werd behandeld met metformine, een geneesmiddel dat in verband wordt gebracht met verlaagde serumspiegels van vitamine B12. In een recente meta-analyse werd vastgesteld dat behandeling met metformine significant geassocieerd is met een verhoogde incidentie van vitamine B12-deficiëntie en verlaagde serumspiegels.8 Het is daarom mogelijk dat de etiologie in dit geval tweeledig is.

Histologie kan epidermale verdunning, vacuolaire veranderingen en nucleaire elongatie van keratinocyten, toename van het aantal melanocyten in basale lagen en de aanwezigheid van talrijke melanofagen in de papillaire dermis aantonen.3,9 Elektronenmicroscopie toont intracytoplasmatische desmosomen, talrijke geaggregeerde bundels tonofilamenten in het cytoplasma van keratinocyten en sterk gecondenseerde keratohyalinekorrels.10 In het onderhavige geval waren de resultaten van de 2 uitgevoerde histologische onderzoeken niet in overeenstemming met de hierboven beschreven bevindingen en duidden veeleer op een bijwerking van het geneesmiddel. De mogelijke complementaire rol in de etiologie van 1 van de medicijnen van deze patiënt zou deze bevindingen kunnen verklaren, en de histologische veranderingen geassocieerd met de medicijnreactie kunnen de veranderingen gemaskeerd hebben die vaker gevonden worden in gevallen van vitamine B12 deficiëntie.

De aanbevolen behandeling is gebaseerd op het toedienen van vitamine B12 hetzij oraal, intraveneus, of intramusculair; er bestaan een aantal management protocollen. In een gerandomiseerd klinisch onderzoek waarbij orale en parenterale therapie werden vergeleken, vertoonden beide groepen na 4 maanden een vergelijkbare afname van het gemiddelde corpusculaire volume en een toename van het hematocriet.11

Het onderhavige geval benadrukt het oorzakelijke verband tussen vitamine B12-deficiëntie en gegeneraliseerde hyperpigmentatie van de huid, een associatie die een grote verscheidenheid aan dermatologische manifestaties vertoont. Klinische verdenking speelt een fundamentele rol in het diagnostische proces, en is hoger bij patiënten met een hoger risico, waaronder vegetariërs, ondervoede patiënten, ouderen, en patiënten die malabsorptiesyndromen hebben of een gastrectomie of bariatrische chirurgie hebben ondergaan.