Vitamine B12-test: hoge bloedwaarden

Vitamine B12-test en extreem hoge bloedwaarden

In een test wijzen lage bloedwaarden vitamine B12 weliswaar op een tekort, maar vaak worden ook verhoogde bloedwaarden geconstateerd. Cijfers boven 900 pg/ml worden als hoog beschouwd, maar in sommige gevallen zijn waarden van vier of zelfs vijf cijfers gemeten. Wat betekenen deze cijfers – en zijn dergelijke niveaus reden tot bezorgdheid?

Hoge B12 niveaus in het bloed zijn niet noodzakelijk een reden tot paniek, omdat ze het gevolg kunnen zijn van een aantal verschillende oorzaken. Ze moeten echter wel worden onderzocht, want enkele van de mogelijke onderliggende oorzaken zijn ernstige ziekten. Naast alcoholisme, genetica, malabsorptie en verhoogde transportmoleculen in het bloed kunnen ziekten van de lever, de nieren en het bloed (zoals leukemie) als mogelijke redenen voor een verhoogde B12-spiegel in het bloed worden beschouwd (1-4).

Oorzaken van hoge vitamine B12 bloedspiegels

Verhoogde vitamine B12 spiegels kunnen bestaan door een aantal oorzaken, die ruwweg in de volgende categorieën kunnen worden onderverdeeld:

1. Vormde resultaten
2. Te vroeg testen na inname van B12-supplementen
3. Het lichaam is niet in staat B12 te benutten (5)
4. Erge ziekten (4, 5)

In dit artikel zullen de oorzaken van verhoogde B12-bloedspiegels nader worden bekeken, evenals de nodige manieren om te reageren. Aan het eind is er ook een gids van wat te doen als dit het geval is.

Vormde resultaten

Het is nu bekend dat de testresultaten van veel laboratoria worden vervormd als de patiënt een zeer hoog aantal intrinsieke factor (IF) antilichamen in het bloed heeft. De test geeft dan extreem hoge waarden boven 1000 pg/ml B12 aan, hoewel er in werkelijkheid heel goed een extreem vitamine B12 tekort aanwezig zou kunnen zijn (27-29).

Een controle op IF-antilichamen, homocysteïne en MMA in de urine kan dus uitwijzen of de hoge waarden van B12 ten onrechte zijn ontstaan.

Het belang van tijdsintervallen

Een veel voorkomende reden voor hoge B12-spiegels is dat het bloedonderzoek te kort na de toediening van een B12-injectie is uitgevoerd. Dit moet worden vermeden en tests moeten worden uitgesteld tot 7-10 dagen na de injectie. De resultaten kunnen anders zeer misleidend zijn, omdat B12 dat nog niet gemetaboliseerd is, de bloedspiegel verhoogt. Niettemin zijn hoge B12-spiegels in deze gevallen absoluut ongevaarlijk.

Het innemen van hoge doses orale B12-supplementen kan de bloedspiegel ook sterk verhogen – hier moet dezelfde periode van 7-10 dagen in acht worden genomen alvorens te testen.

Zouden tijdens een vitamine B12 kuur hoge bloedspiegels optreden, dan moet 10 dagen na beëindiging van de suppletie opnieuw worden gemeten.

Gebruiksproblemen: Vitamin B12 Deficiency Despite High Blood Levels

Als B12-waarden bij een tweede bloedonderzoek extreem hoog blijven, kan de oorzaak vaak moeilijk te achterhalen zijn, maar waarschijnlijk heeft het te maken met gebruiksproblemen in het lichaam.

Deze problemen treden op als het lichaam niet in staat is vitamine B12 goed te gebruiken, waardoor het zich ophoopt in het bloed. Het is dus mogelijk een B12-tekort te hebben ondanks een hoog B12-bloedgehalte – bijvoorbeeld als de vitamine niet goed kan binden aan transportmoleculen (6). Dit kan worden getest met een holo TC- of MMA-urinetest, die alleen het bruikbare B12 (holo TC) of het metabolische product (MMA-test) meten.

Checking the Vitamin B12 Status with an MMA Urine Test

Hoge vitamine B12 bloedwaarden die niet veroorzaakt zijn door een verkeerd getimede test moeten altijd gevolgd worden door een officiële B12 status check. De meest comfortabele manier om dit te doen is door het methylmalonzuur (MMA) in de urine te meten, dat bepaalt hoeveel vitamine B12 de cellen werkelijk ontvangen. De test kan comfortabel en snel thuis worden uitgevoerd, maar moet online worden besteld en kan duur zijn.

Hoge bloedspiegels en vitamine B12 transportmoleculen

Een andere methode die een bezoek aan de arts vereist voor een bloedtest is de holo TC test, die alleen de vitamine B12 meet die gebonden is aan de transportmoleculen, transcobalamine. Alleen deze gebonden vorm van B12 kan correct worden getransporteerd naar de weefsels en de lichaamsopslag en dus door het lichaam worden gebruikt (7, 8). Terwijl vrije, ongebonden B12 hoge niveaus in een serumtest kan opleveren, heeft het geen enkele biologische functie.

Er bestaan verschillende vormen van de transcobalaminetransportmolecule – degene die hier van belang is, is transcobalamine II, omdat deze ervoor zorgt dat B12 biologisch beschikbaar wordt. De holo TC-test meet alleen B12 dat aan transcobalamine II is gebonden, en geeft dus een veel betere indicatie van de beschikbare voorraad.

Hieronder volgt een lijst van de meest voorkomende gebruiksproblemen in relatie tot transportmoleculen:

Deficiëntie van Transcobalamine II

Zekere zeldzame erfelijke ziekten leiden tot een tekort aan transcobalamine II, wat betekent dat er een vitamine B12-tekort kan ontstaan ondanks een goede voorziening. Hier lijken de B12-serumspiegels zeer hoog, ondanks het feit dat een tekort aanwezig is.

Transcobalamine II Antilichamen

Hereditaire ziekten en langdurig gebruik van B12-injecties kunnen soms leiden tot de aanmaak van antilichamen die tegen transcobalamine II werken, waardoor de vitamine niet goed wordt benut (9).

Transcobalamine Bindingsproblemen

In dit geval is transcobalamine volledig beschikbaar, maar heeft problemen met de binding met vitamine B12 – er zal dus ook een B12-tekort zijn, ondanks zeer hoge bloedspiegels.

Overproduktie van Haptocorrine

Ten slotte is er in sommige gevallen sprake van overproduktie van andere moleculen die ook aan vitamine B12 binden, meestal de z.g. haptocorrine of R-binder, waartoe transcobalamine I en III behoren. Als gevolg daarvan bindt B12 zich aan deze moleculen in plaats van aan transcobalamine II; terwijl de serumwaarden van B12 lijken te stijgen, is geen van de B12 beschikbaar voor het lichaam om te gebruiken.

Hoge Vitamine B12 bloedspiegels en ziekten

Soms kunnen hoge bloedspiegels toegeschreven worden aan ernstige ziekten. De volgende mechanismen zijn verantwoordelijk voor hoge vitamine B12 bloedwaarden bij dergelijke ziekten:

1. Overproductie van haptocorrine
2. Mislukte uitscheiding van vitamine B12
3. Vrijkomen van grote hoeveelheden B12 uit de lichaamsvoorraad in de lever
4. Productie van B12-analogen door bacteriële overgroei

Hieronder volgt een lijst van de meest voorkomende ziekten die in verband worden gebracht met zeer hoge vitamine B12-bloedwaarden.

Ziekte	Mechanisme
Kanker en tumoren (4)
levertumoren Hepatocellulair carcinoom levertumoren, primair hepatocellulair carcinoom, HCC (10, 11) secundaire levertumoren	deficiënte excretie van B12 verhoogde productie van transcobalaminen
Andere tumoren (12) Borstkanker (13) Darmkanker Maagtumoren Pancreaskanker	Verhoogde productie van transcobalaminen
Bloedziekten
Chronische myeloïde leukemie (CML) (14)	Verhoogde productie van granulocytische haptocorrine
Polycythemia vera (PV, Polycythemia, PCV) (15, 16)	Verhoogde afgifte van granulocytaire haptocorrine
Myelofibrose (osteomyelofibrose, OMF, beenmergfibrose)	Verhoogde productie van transcobalaminen
Hypereosinofiel syndroom (HES) (17)	Verhoogde productie van haptocorrine
Acute leukemie	Verhoogde productie van haptocorrine
Liver ziekten
Hepatitis (18)	Vrijkomen van vitamine B12 uit de lichaamsvoorraad in de lever Deficiëntie in de productie van transcobalamine II
Levercirrose	Tekort aan absorptie van vitamine B12 door de lever
Alcoholische leverziekte (19, 20)	Onvoldoende productie van transcobalamine II Overproductie van transcobalamine I en II
Nieraandoeningen
Nierinsufficiëntie (21)	Tekort aan uitscheiding van vitamine B12 en dientengevolge ophoping in het bloed
Darmziekten
Bacteriële overgroei in de darm (22, 23)	Verhoogde productie van B12-analogen door bacteriën

Hoge vitamine B12-spiegels als gevolg van chronische ontstekingen

Hoge vitamine B12-bloedspiegels worden af en toe in verband gebracht met auto-immuunziekten die chronische ontstekingen veroorzaken. Het mechanisme hier is moeilijk te bepalen, maar vermoedelijk komt het door een verhoogde productie van transcobalamine II (22-24). Toch zijn de frequentie en de betekenis van deze waarnemingen momenteel onduidelijk.

Hier lijken verhoogde vitamine B12 spiegels veel minder vaak voor te komen dan bij de eerder genoemde ziekten; deze relatie lijkt een relatief kleine rol te spelen, voor zover het huidige onderzoek laat zien.

Hoge Vitamine B12 Bloedspiegels – Wat te doen?

Hoge B12 bloedspiegels moeten altijd nader onderzocht worden, om ernstige ziekten uit te sluiten. Vaak als ze verschijnen, is het te wijten aan een eenvoudige fout in de meting; normaal gesproken is de periode tussen suppletie en de bloedtest te kort, waardoor de resultaten vertekend zijn – zeker geen reden tot paniek.

Zelfs ervaren artsen zijn soms stumped bij de interpretatie van hoge B12 bloedwaarden, dus hier is een kleine gids over hoe te handelen in dergelijke gevallen:

Guide bij hoge vitamine B12 bloedwaarden

Bronnen

1. E. Andrès, K. Serraj, J. Zhu, A.J.M. Vermorken. The pathophysiology of elevated vitamin B12 in clinical practice QJM Feb 2013
2. Chiche L, Jean R, Romain F, Roux F, Thomas G, Canavese S, et al. Implications cliniques de la découverte d’une hypervitaminémie B12 en médecine interne. Rev Med Interne 2008;29:187-94.
3. Arendt JFB, Nexo E . Cobalamin related parameters and disease patterns in patients with increased serum cobalamin levels. PLoS ONE 2012;9:e45979.
4. Deneuville T, Mario N, Tiev KP, Tolédano C, Josselin-Mahr L, Gain M, et al. Concentration plasmatique élevée de la vitamine B12: un indicateur des maladies hépatiques ou tumourales? Rev Med Interne 2009;30 Suppl. 2:S73.
5. Ermens AA, Vlasveld LT, Lindemans J. Significance of elevated cobalamin (vitamin B12) levels in blood. Clin Biochem 2003;36:585-90.
6. Solomon LR. Disorders of cobalamin (vitamin B12) metabolism: emerging concepts in pathophysiology, diagnosis and treatment. Blood Rev 2007;21:113-30.
7. Grasbeck R. Biochemistry and clinical chemistry of vitamin B12 transport and the related diseases. J Clin Biochem 1984;17:99-107.
8. Bhatt HR, James VHT, Besser GM, Bottazzo GF, Keen H Nicolas JP, Gueant JL, Frémont S. Cobalamin binding glycoproteins. In: Bhatt HR, James VHT, Besser GM, Bottazzo GF, Keen H, editors. Vooruitgang in de ziekte van Thomas Addison. Bristol: Journal of Endocrinology Ltd; 1994. p. 253-67.
9. Carmel R, Tatsis B, Baril L. Circulating antibody to transcobalamin II causing retention of vitamin B12 in the blood. Blood 1977;49:987-1000.
10. Fremont S, Chamigneulle B, Gerard P, Felden P, Lambert D, Gueant JL, et al . Blood transcobalamin levels in malignant hepatoma. tumour Biol 1991;12:353-9.
11. Kane SP, Murray-Lyon IM, Paradinas FJ, Johnson PJ, Williams R, Orr HA, et al. Vitamin B12 binding protein as a tumor marker for hepatocellular carcinoma. Gut 1978;19:1105-9.
12. Carmel R. Extreme elevation of serum transcobalamin I in patients with metastatic cancer. N Engl J Med 1975;292:282-4.
13. Gimsing P, Hippe E. Verhoogde concentratie van transcobalamine I bij een patiënt met uitgezaaid carcinoom van de borst. Scand J Haematol 1978;21:243-9.
14. Gimsing P . Cobalamin metabolism in chronic myelogenous leukemia. Dan Med Bull 1998;45:459-79.
15. Gimsing P. The cobalamine forms and analogues in plasma and myeloid cells during the course of chronic myelogenous leukemia related to the clinical condition. Br J Haematol 1995;89:812-9.
16. Rachmilewitz B, Manny N, Rachmilewitz M . The transcobalamins in polycythemia vera. Scand J Haematol 1977;19:453-62.
17. Zittoun J, Farcet JP, Marquet J, Sultan C, Zittoun R. Cobalamin vitamine B12 (vitamine B12) and B12 binding proteins in hypereosinophilic syndromes and secondary eosinophilia. Blood 1984;63:779-83.
18. Hagelskjaer L, Rasmussen K . Methylmalonzuur concentratie in serum niet beïnvloed bij leverziekte. Clin Chem 1992;38:493-5.
19. Lambert D, Benhayoun S, Adjalla C, Gélot MM, Renkes P, Gérard P, et al . Alcoholische cirrose en het cobalaminemetabolisme. Digestion 1997;58:64-71
20. Baker H, Leevy CB, DeAngelis B, Frank O, Baker ER . Cobalamin and holotranscobalamin changes in plasma and liver tissue in alcoholics with liver disease. J Am Coll Nutr 1998;17:235-8.
21. Hofer LJ, Elian KM . Parenterale vitamine B12 therapie van hyperhomocysteinemia in end-stage renal disease. Med Clin Exp 2004;27:10-3.
22. Murphy, M. F., Sourial, N. A., Burman, J. F., Doyle, D. V., Tabaqchali, S. and Mollin, D. L. (1986), Megaloblastic anemia due to vitamin B12 deficiency caused by small intestinal bacterial overgrowth: possible role of vitamin B12 analogues. British Journal of Haematology, 62: 7-12.
23. Brandt LJ, Bernstein LH, Abdul W. Production of Vitamin B12 Analogues in Patients with Small-Bowel Bacterial Overgrowth. Ann Intern Med. 1977;87:546-551.
24. Molad Y, Rachmilewitz B, Sidi Y, Pinkhas J, Weinberger A . Serum transcobalamin and transcobalamin levels in systemic lupus erythematosus. Am J Med 1989;88:141-4
25. Grindulis KA, Calverley M, Cox C . Rheumatoïde artritis: is serum vitamine B12 hoog bij actieve ziekte? J Rheumatol 1984;11:211-2. MedlineWeb of Science
26. Kalyoncu U, Buyukasik Y, Akdogan A, Karadag O, Bilgen SA, Kiraz S, et al. Verhoogde serum vitamine B12 niveaus zijn geassocieerd met volwassen-onset ziekte van Still met reactieve macrofaag activatie syndroom. Joint Bone Spine 2010;77:131-4.