Als belangrijke neutrale handelsnatie raakten de Verenigde Staten verstrikt in het Europese conflict dat het Napoleontische Frankrijk tegen Groot-Brittannië en haar continentale bondgenoten plaatste.
In 1806 verbood Frankrijk alle neutrale handel met Groot-Brittannië en in 1807 verbood Groot-Brittannië de handel tussen Frankrijk, haar bondgenoten en de Amerika’s. Als vergelding nam het Congres in 1807 een embargo-wet aan, die Amerikaanse schepen verbood handel te drijven met Europese naties, en later de Non-Intercourse Acts, die uitsluitend tegen Frankrijk en Groot-Brittannië gericht waren. Het embargo en de non-intercourse act bleken niet doeltreffend en in 1810 heropenden de Verenigde Staten de handel met Frankrijk en Groot-Brittannië op voorwaarde dat zij hun blokkades tegen neutrale handel zouden opheffen. Groot-Brittannië bleef Amerikaanse koopvaardijschepen aanhouden om deserteurs van de Royal Navy op te sporen, Amerikaanse zeelieden op volle zee te imponeren bij de Royal Navy en zijn blokkade van neutrale handel te handhaven. Madison maakte van de kwestie van het imponeren van schepen onder Amerikaanse vlag een zaak van nationale soevereiniteit – zelfs nadat de Britten ermee hadden ingestemd de praktijk te beëindigen – en vroeg het Congres om een oorlogsverklaring aan Groot-Brittannië op 1 juni 1812. Velen die de oproep steunden zagen Britse en Spaanse gebieden in Noord-Amerika als potentiële prijzen die na een succesvolle oorlog door strijd of onderhandelingen gewonnen konden worden.
Pro-Britse Federalisten in Washington waren woedend over wat zij beschouwden als Republikeinse vriendjespolitiek jegens Frankrijk. De leidende Republikein, Thomas Jefferson, antwoordde: “De Engelsen zijn net zo tiranniek op zee als op het land, en die tirannie raakt ons op elk punt van eer of belang, ik zeg: ‘Weg met Engeland’. De Verenigde Staten verklaarden de oorlog aan Engeland. Na Napoleons rampzalige Russische veldtocht van 1812, concentreerden de Britten zich op het Amerikaanse continent, legden een verlammende blokkade van de oostkust op, vielen Washington aan en staken het Witte Huis en andere regeringsgebouwen in brand, en verwierven grondgebied in Maine en het Grote Merengebied. De Amerikaanse strijdkrachten behaalden echter belangrijke marine- en militaire overwinningen op zee, op het meer van Champlain, en bij Baltimore en Detroit. De Canadezen versloegen een Amerikaanse invasie in Neder-Canada. Tegen 1814 kon geen van beide partijen aanspraak maken op een duidelijke overwinning en keken beide oorlogsvermoeide strijders uit naar een vreedzame regeling.
Onder bemiddeling van de Russische tsaar kwamen Groot-Brittannië en de Verenigde Staten in de zomer van 1814 bijeen om te onderhandelen over de voorwaarden van de vrede. Op kerstavond ondertekenden de Britse en Amerikaanse onderhandelaars het Verdrag van Gent, waarbij de politieke grenzen op het Noord-Amerikaanse continent werden hersteld in de status quo ante bellum, een grenscommissie werd ingesteld om verdere territoriale geschillen op te lossen, en vrede werd gesloten met de Indiaanse volken aan de grens. Zoals de onderhandelingen van Gent suggereerden, waren de werkelijke oorzaken van de oorlog van 1812 niet alleen de handel en neutrale rechten, maar ook de westerse expansie, de betrekkingen met de Amerikaanse Indianen, en de territoriale controle over Noord-Amerika.