In de zoektocht naar behandelingen voor COVID-19 richten veel onderzoekers hun aandacht op een specifiek eiwit dat het virus in staat stelt menselijke cellen te infecteren. Dit eiwit, de zogeheten “receptor” van het angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2), is voor het coronavirus het aangrijpingspunt om zich vast te haken in een groot aantal menselijke cellen en deze te infecteren. Zou dit een centrale rol kunnen spelen bij de behandeling van deze ziekte?
Wij zijn wetenschappers met expertise in farmacologie, moleculaire biologie en biochemie, met een sterke betrokkenheid om deze vaardigheden toe te passen bij de ontdekking van nieuwe therapieën voor menselijke ziekten. In het bijzonder hebben alle drie de auteurs ervaring met het bestuderen van angiotensine signalering in verschillende ziekte settings, een biochemische route die centraal lijkt te staan in COVID-19. Hier zijn enkele van de belangrijkste punten om te begrijpen waarom er zoveel aandacht is voor dit eiwit.
- Wat is de ACE2-receptor?
- Waar in het lichaam wordt het gevonden?
- Wat is de normale rol van ACE2 in het lichaam?
- Heeft iedereen dezelfde hoeveelheid ACE2 op zijn cellen?
- Bepaalt de hoeveelheid receptoren of iemand meer of minder ziek wordt?
- Welke organen worden het meest ernstig beschadigd door SARS-CoV-2?
- Wat zijn ACE-remmers? Zijn ze een mogelijke behandeling of profylacticum voor SARS-CoV-2?
- Nieuw klinisch onderzoek test ACE-remmer tegen SARS-CoV-2
Wat is de ACE2-receptor?
ACE2 is een eiwit dat zich op het oppervlak van veel celtypen bevindt. Het is een enzym dat kleine eiwitten genereert – door het grotere eiwit angiotensinogeen op te knippen – die vervolgens functies in de cel gaan reguleren.
Met behulp van het spike-achtige eiwit op zijn oppervlak bindt het SARS-CoV-2 virus zich aan ACE2 – als een sleutel die in een slot wordt gestoken – alvorens cellen binnen te dringen en te infecteren. ACE2 fungeert dus als een cellulaire doorgang – een receptor – voor het virus dat COVID-19 veroorzaakt.
Waar in het lichaam wordt het gevonden?
ACE2 is aanwezig in vele celtypen en weefsels, waaronder de longen, het hart, de bloedvaten, de nieren, de lever en het maagdarmkanaal. Het is aanwezig in epitheelcellen, die bepaalde weefsels bekleden en beschermende barrières vormen.
De uitwisseling van zuurstof en kooldioxide tussen de longen en de bloedvaten vindt plaats via deze epitheliale bekleding in de longen. ACE2 is aanwezig in epitheel in de neus, mond en longen. In de longen is ACE2 zeer talrijk aanwezig op type 2 pneumocyten, een belangrijk celtype dat aanwezig is in kamers binnen de long die alveoli worden genoemd, waar zuurstof wordt opgenomen en kooldioxide wordt afgegeven.
Wat is de normale rol van ACE2 in het lichaam?
ACE2 is een vitaal element in een biochemische route die cruciaal is voor het reguleren van processen zoals bloeddruk, wondgenezing en ontsteking, die de renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS) route wordt genoemd.
ACE2 helpt bij het moduleren van de vele activiteiten van een eiwit genaamd angiotensine II (ANG II) dat de bloeddruk en ontsteking verhoogt, waardoor de schade aan de bloedvatbekleding en verschillende soorten weefselletsel toenemen. ACE2 zet ANG II om in andere moleculen die de effecten van ANG II tegengaan.
Van het grootste belang voor COVID-19, kan ANG II ontsteking en de dood van cellen in de longblaasjes, die van cruciaal belang zijn voor het brengen van zuurstof in het lichaam, verhogen; deze schadelijke effecten van ANG II worden verminderd door ACE2.
Wanneer het SARS-CoV-2 virus zich bindt aan ACE2, voorkomt het dat ACE2 zijn normale functie uitvoert om ANG II signalering te reguleren. De werking van ACE2 wordt dus “geremd”, waardoor de remmen van de ANG II signalering worden losgelaten en er meer ANG II beschikbaar komt om weefsels te beschadigen. Dit “verminderde remmen” draagt waarschijnlijk bij tot schade, vooral aan de longen en het hart, bij COVID-19 patiënten.
Heeft iedereen dezelfde hoeveelheid ACE2 op zijn cellen?
Nee. ACE2 is aanwezig in alle mensen, maar de hoeveelheid kan variëren tussen individuen en in verschillende weefsels en cellen. Er zijn aanwijzingen dat ACE2 hoger is bij patiënten met hypertensie, diabetes en coronaire hartziekten. Studies hebben uitgewezen dat een gebrek aan ACE2 (bij muizen) gepaard gaat met ernstige weefselschade in het hart, de longen en andere weefseltypes.
Bepaalt de hoeveelheid receptoren of iemand meer of minder ziek wordt?
Dit is onduidelijk. Het SARS-CoV-2 virus heeft ACE2 nodig om cellen te infecteren, maar de precieze relatie tussen ACE2 niveaus, virale infectiviteit en ernst van de infectie zijn niet goed begrepen.
Nog afgezien van zijn vermogen om het SARS-CoV-2 virus te binden, heeft ACE2 beschermende effecten tegen weefselschade, door de pathologische effecten van ANG II te verzachten.
Wanneer de hoeveelheid ACE2 vermindert omdat het virus de receptor bezet, kunnen individuen vatbaarder zijn voor ernstige ziekte van COVID-19. Dat komt omdat er genoeg ACE2 beschikbaar is om de virale toegang te vergemakkelijken, maar de afname van beschikbaar ACE2 draagt bij tot meer ANG II-gemedieerde schade. In het bijzonder zal vermindering van ACE2 de gevoeligheid voor ontsteking, celdood en orgaanfalen verhogen, vooral in het hart en de longen.
Welke organen worden het meest ernstig beschadigd door SARS-CoV-2?
De longen zijn de primaire plaats van schade door SARS-CoV-2-infectie, die COVID-19 veroorzaakt. Het virus bereikt de longen na binnendringing via de neus of mond.
ANG II drijft longschade aan. Als de ACE2-activiteit afneemt (omdat het virus eraan bindt), kan ACE2 het ANG II-eiwit niet afbreken, waardoor er meer van is om ontsteking en schade in het lichaam te veroorzaken.
Het virus heeft ook invloed op andere weefsels die ACE2 tot expressie brengen, waaronder het hart, waar schade en ontsteking (myocarditis) kan optreden. Ook de nieren, de lever en het spijsverteringskanaal kunnen letsel oplopen. Bloedvaten kunnen ook een plaats van schade zijn.
In een recent onderzoekspaper betoogden we dat een belangrijke factor die de ernst van de schade bepaalt bij patiënten met COVID-19 een abnormaal hoge ANG II-activiteit is.
Wat zijn ACE-remmers? Zijn ze een mogelijke behandeling of profylacticum voor SARS-CoV-2?
Angiotensine converting enzyme (ACE, alias ACE1) is een ander eiwit, dat ook wordt aangetroffen in weefsels zoals de long en het hart, waar ACE2 aanwezig is. Geneesmiddelen die de werking van ACE1 remmen worden ACE-remmers genoemd. Voorbeelden van deze geneesmiddelen zijn ramipril, lisinopril en enalapril. Deze medicijnen blokkeren de werking van ACE1 maar niet die van ACE2. ACE1 zorgt voor de productie van ANG II. In feite hebben ACE1 en ACE2 een “yin-yang” relatie; ACE1 verhoogt de hoeveelheid ANG II, terwijl ACE2 ANG II vermindert.
Door ACE1 te remmen, verminderen ACE-remmers het niveau van ANG II en zijn vermogen om de bloeddruk en weefselschade te verhogen. ACE-remmers worden gewoonlijk voorgeschreven aan patiënten met hypertensie, hartfalen en nierziekten.
Een andere veel voorgeschreven klasse van geneesmiddelen, angiotensine receptor blokkers (ARB’s, bijv. losartan, valsartan, etc.) hebben vergelijkbare effecten als ACE-remmers en kunnen ook nuttig zijn bij de behandeling van COVID-19.
Het bewijs voor een beschermend effect van ACE-remmers en angiotensine receptor blokkers bij patiënten met COVID-19 werd aangetoond in recent werk, geschreven door een van ons – Dr. Loomba.
Er is geen bewijs dat profylactisch gebruik van deze medicijnen suggereert; we adviseren lezers niet om deze medicijnen te nemen in de hoop dat ze COVID-19 zullen voorkomen. We willen benadrukken dat patiënten deze medicijnen alleen moeten innemen volgens de instructies van hun zorgverlener.
Nieuw klinisch onderzoek test ACE-remmer tegen SARS-CoV-2
In samenwerking met een multidisciplinaire groep onderzoekers, heeft dr. Loomba een multicenter (gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd) klinisch onderzoek gestart naar de werkzaamheid van ramipril – een ACE-remmer – in vergelijking met een placebo bij het terugdringen van sterfte, IC-opname of de noodzaak van mechanische beademing bij patiënten met COVID-19.