Samenvatting
Inzicht in tumorheterogeniteit kan de volgende grote zoektocht in de kankerwetenschap zijn, aangezien verschillen tussen cellen binnen een tumor belangrijke gevolgen kunnen hebben voor de wijze waarop kankers worden gediagnosticeerd en behandeld.
Elke persoon zijn kanker ontwikkelt en groeit op zijn eigen manier en is uniek wat betreft de therapieën waarvoor hij gevoelig is. Bij Memorial Sloan Kettering en in andere onderzoekscentra over de hele wereld wordt geprobeerd de moleculaire variaties tussen tumoren – bekend als intertumorheterogeniteit – te karakteriseren en meer patiënten geïndividualiseerde behandelingen aan te bieden. Dat alleen al is een enorme taak.
En toch, volgens sommige wetenschappers, is het begrijpen van hoe de tumor van de ene persoon verschilt van die van de andere misschien niet genoeg. Een van die onderzoekers is bioloog Scott W. Lowe van Memorial Sloan Kettering, die voorzitter is van het Cancer Biology and Genetics Program en het Geoffrey Beene Cancer Research Center. Hij denkt dat de volgende grote zoektocht in de kankerwetenschap zal zijn om steeds dieper in de genetica en biologie van de ziekte van individuele patiënten te tasten en variaties tussen subpopulaties van tumorcellen te onderzoeken.
“We worden ons steeds meer bewust van het probleem van intra-tumor heterogeniteit, het feit dat de tumorcellen van een persoon kunnen variëren afhankelijk van waar in het lichaam ze zich bevinden,” zegt hij. “Zelfs binnen dezelfde tumor van dezelfde patiënt kunnen tumorcellen subtiel of zelfs dramatisch verschillend zijn. En dit soort heterogeniteit kan zeer belangrijke implicaties hebben.”
Waarom het belangrijk is
Een implicatie is dat er meer verfijnde instrumenten nodig zullen zijn om de kankers van patiënten te karakteriseren en hun behandeling te sturen. Pathologisch onderzoek van tumoren berust vaak op naaldbiopsie, een procedure waarbij kleine monsters van cellen uit een tumor worden genomen voor analyse. Maar als artsen te maken hebben met een zeer heterogene kanker, is de kleine fractie cellen in de biopsie mogelijk niet representatief voor de gehele tumormassa – wat betekent dat belangrijke ziektekenmerken kunnen worden gemist.
“Een mogelijk effectieve therapie kan over het hoofd worden gezien omdat de indicator voor dat geneesmiddel niet in de biopsie werd gevonden,” legt Dr. Lowe uit. “Of omgekeerd, het verkeerde geneesmiddel kan worden gekozen als een biopsie de aanwezigheid onthult van een indicator die eigenlijk niet zo overheersend is in de tumor.”
Intra-tumor heterogeniteit kan ook, althans gedeeltelijk, verklaren waarom sommige patiënten die aanvankelijk goed reageren op een kankermedicijn uiteindelijk terugvallen, vaak met nieuwe tumoren die niet langer reageren op de therapie. Hoe groter de diversiteit van cellen binnen een tumor, hoe groter het risico dat een enkele cel zich kan aanpassen aan het soort stress dat een geneesmiddel oplegt. Als die cel zich vervolgens vermenigvuldigt en nieuwe kankergroei veroorzaakt, kan hij mogelijk een geneesmiddelresistente tumor produceren.
Een duister veld
Laten we even stilstaan bij de duizelingwekkende complexiteit van tumoren. Gezien het feit dat de kanker van iedere persoon anders is en dat de ziekte van één persoon op zichzelf een microkosmos van kankersubtypes kan zijn, is het geen wonder dat veel tumoren zelfs na tientallen jaren intensief onderzoek een uitdaging blijven om onder controle te krijgen.
“Wat we leren is in zekere zin een beetje ontmoedigend,” zegt Dr. Lowe. “We weten al heel lang dat er variaties zijn binnen tumoren, maar de diepte van intra-tumor heterogeniteit werd niet duidelijk tot voor kort, toen nieuwe technologieën beschikbaar kwamen die ons in staat stellen om echt in te perken op afzonderlijke tumorcellen en hun gen veranderingen te bestuderen.”
Toch blijft hij optimistisch. “
Nieuwe ideeën voor therapie
In feite heeft het onderzoek in het lab van Dr. Lowe al nieuwe aspecten van intra-tumor heterogeniteit aan het licht gebracht die mogelijk informatie kunnen verschaffen over de behandeling. Veel studies naar dit probleem hebben zich bijvoorbeeld geconcentreerd op het identificeren van genetische verschillen tussen de tumorcellen van een persoon. Maar in een recent rapport in Nature toonden Dr. Lowe en zijn medewerkers aan dat de heterogeniteit niet altijd genetisch is.
Werkend in muismodellen van T-cel acute lymfoblastische leukemie (ALL), een vaak agressieve vorm van bloedkanker, ontdekten de onderzoekers dat tumorcellen, zelfs genetisch identieke, zich verschillend kunnen gedragen afhankelijk van waar in het lichaam zij zich bevinden. Dit komt omdat het vermogen van de cellen om te groeien en te overleven wordt beïnvloed door de weefselmicro-omgeving – de niet-kankerachtige weefsels, cellen en moleculen die in de buurt van de tumor bestaan.
De bevindingen zouden implicaties kunnen hebben voor hoe T-cel ALL-tumoren op verschillende plaatsen in het lichaam reageren op PI3-kinaseremmers, een nieuwe klasse van geneesmiddelen die in klinische proeven voor de ziekte worden gebracht. “Het is denkbaar dat deze medicijnen effectief zijn tegen tumoren op sommige plaatsen in het lichaam, maar niet op andere, afhankelijk van verschillen in de lokale omgeving,” merkt Dr. Lowe op.
Het goede nieuws, voegt hij eraan toe, is dat een aantal andere medicijnen die momenteel in ontwikkeling zijn, werken door zich te richten op cellen of moleculen in de omgeving van een tumor, waardoor wordt voorkomen dat deze factoren de tumorgroei ondersteunen. Wetenschappers hopen dat het in de toekomst mogelijk zal zijn om sommige moeilijk te behandelen tumoren uit te roeien door geneesmiddelen zoals PI3-kinaseremmers, die inwerken op tumorcellen, te combineren met geneesmiddelen die inwerken op de tumormicro-omgeving.
Maar Dr. Lowe benadrukt dat er nog veel meer onderzoek nodig is. “Er is nog zoveel dat we niet weten over de biologie van tumoren en hun micro-omgeving,” zegt hij, “en we beginnen nu pas te begrijpen wat de klinische implicaties zijn van tumor heterogeniteit en hoe we daarmee moeten omgaan.”