Het metabolisme, de distributie en de eliminatie van geneesmiddelen kunnen via een aantal routes verlopen, waarbij het cytochroom P450 (CYP)-enzymensysteem (fase I-metabolisme), conjugatieve enzymen zoals sulfatatie en UDP-glucuronosyltransferase (UGT; fase II-metabolisme), en influx/efflux-celtransporteurs betrokken kunnen zijn.(1-3) Bovendien is het nu bekend dat veel geneesmiddelen door een combinatie van deze routes kunnen worden beïnvloed, waardoor hun veiligheids- en werkzaamheidsprofiel en het farmacokinetische profiel van andere geneesmiddelen wordt beïnvloed. Om de zaak nog ingewikkelder te maken, is bekend dat al deze paden onderhevig zijn aan genetische polymorfismen, die kunnen bijdragen tot de verschillen in de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van afzonderlijke geneesmiddelen. Het is belangrijk voor de clinicus om de bijdrage van deze paden te erkennen en te waarderen voor een juiste implementatie van medicatietherapie in de klinische praktijk.
Als het gaat om het metabolisme van een geneesmiddel, levert het CYP450-enzymsysteem de grootste bijdrage, waarbij CYP3A4 het meest gebruikte enzym is in het metabolisme van veel geneesmiddelen.(1-3) De op een na grootste bijdrage aan het drugmetabolisme wordt geleverd door UGT-enzymen.(3) Er zijn momenteel verschillende UGT-enzymen waarvan bekend is dat ze bijdragen aan het fase II-metabolisme van veel van de meest voorgeschreven geneesmiddelen die in de klinische praktijk worden gebruikt. Gelukkig zijn het aantal en de mate van significantie van interacties tussen geneesmiddelen die via de UGT-enzymen verlopen, niet zo problematisch in vergelijking met die welke via het CYP450-enzymsysteem verlopen.3 Van de elf UGT-enzymen lijkt UGT2B7 bij te dragen tot het metabolisme van het grootste aantal geneesmiddelen. De aanwezigheid van UGT2B7 is vergelijkbaar met de locaties van andere geneesmiddelenmetabolismes en omvat de darm, lever en nieren. Na UGT2B7 in het aantal geneesmiddelen die substraten zijn, komen UGT1A1,UGT1A9, en UGT1A4. UGT2B7 wordt gebruikt door tot 35% van de geneesmiddelen op de markt, gevolgd door UGT1A4 dat door 20% wordt gebruikt en UGT1A1 door 15%.(3)
Ongeacht het perspectief van de evaluatie van het UGT-enzymsysteem op het geneesmiddelenmetabolisme, blijft UGT2B7 dus een van de grootste bijdragen leveren aan het geneesmiddelenmetabolisme voor geneesmiddelen die clinici waarschijnlijk zullen voorschrijven, verstrekken en/of toedienen aan hun patiënten. In feite is het de remming vanUGT2B7 door valproïnezuur die bijdraagt tot de levensbedreigende huiduitslag bij gelijktijdige toediening van het anticonvulsivum lamotrigine (Lamictal).4 Aangezien lamotrigine niet veel andere stofwisselingsroutes hoeft te doorlopen, kan deze geneesmiddel-geneesmiddelinteractie met valproïnezuur de veiligheid van de patiënt aanzienlijk in gevaar brengen. Een ander voorbeeld van een klinisch relevante geneesmiddelinteractie is bekend dat deze optreedt met UGT1A1, waarbij bekende remmers van UGT1A1(zoals atazanavir, gemfibrozil en indinavir) de patiënt dieirinotecan inneemt een aanzienlijk risico kunnen geven op beenmergsuppressie, aangezien irinotecan voor zijn metabolisme in hoge mate afhankelijk is van UGT1A1.(5-7)
Voor het metabolisme van veel geneesmiddelen zijn verschillende andere UGT-enzymen verantwoordelijk, evenals CYP450-enzymen en/of transporters, zodat remming van één UGT-enzym op zichzelf voor sommige geneesmiddelen doorgaans niet tot klinisch relevante interacties leidt.(3) Dit betekent niet dat er geen interacties of ongewenste voorvallen met UGT-enzymen in verband kunnen worden gebracht. Bovenstaande voorbeelden tonen duidelijk aan dat hun invloed klinisch significant kan zijn.