Palmitoylethanolamide: un agente antiinflamatorio natural propio del organismo, eficaz y seguro contra la gripe y el resfriado común

Abstract

La palmitoetanolamida (PEA) es un componente alimentario conocido desde 1957. La PEA se sintetiza y metaboliza en las células animales a través de una serie de enzimas y ejerce una multitud de funciones fisiológicas relacionadas con la homeostasis metabólica. La investigación sobre la PEA se lleva a cabo desde hace más de 50 años, y en PubMed se citan más de 350 artículos que describen las propiedades fisiológicas de este modulador endógeno y su perfil farmacológico y terapéutico. Desde los trabajos del premio Nobel Levi-Montalcini en 1993, la investigación sobre la PEA se ha centrado principalmente en los estados de dolor neuropático y los trastornos relacionados con los mastocitos. Sin embargo, es menos conocido que el siglo pasado se realizaron y publicaron 6 ensayos clínicos en un total de casi 4.000 personas, estudiando específicamente la PEA como terapia para la gripe y el resfriado común. Esto se hizo antes de que Levi-Montalcini aclarara el mecanismo de acción de la PEA, analizando el papel de la PEA como agente antiinflamatorio. Revisaremos en profundidad estos estudios, ya que los resultados apoyan la eficacia y seguridad de la PEA en la gripe y las infecciones respiratorias.

1. Introducción

La palmitoetanolamida (PEA) es un componente alimentario conocido desde hace más de 50 años. La PEA es sintetizada y metabolizada por diferentes tipos de células animales y también está presente en las plantas. Ejerce una multitud de funciones fisiológicas relacionadas con la homeostasis metabólica y celular. La PEA ya fue identificada en los años 50 del siglo pasado como una sustancia terapéutica con potentes propiedades antiinflamatorias. Desde 1970, las propiedades antiinflamatorias y otras propiedades inmunomoduladoras de la PEA se han demostrado en una serie de ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo sobre la gripe y el resfriado común. Los resultados positivos coincidieron con el uso clínico de la PEA en la antigua Checoslovaquia bajo la marca Impulsin.

Desde 2008, la PEA se comercializa como alimento para fines médicos especiales en Italia y España, bajo la marca Normast (Epitech Srl). Recientemente, se ha introducido un suplemento alimenticio llamado PeaPure (JP Russell Science Ltd.). En EE.UU., la PEA está siendo evaluada como nutracéutico para el síndrome inflamatorio intestinal (marca propuesta Recoclix, CM&D Pharma Ltd.; Nestlé).

Desde su descubrimiento se han realizado investigaciones sobre la PEA y en PubMed se citan más de 350 artículos que describen sus propiedades fisiológicas y su papel como modulador endógeno, así como sus efectos farmacológicos y terapéuticos. La PEA es una interesante sustancia terapéutica antiinflamatoria y también podría ser muy prometedora para el tratamiento de una serie de trastornos (auto)inmunitarios, como la enfermedad inflamatoria intestinal y las enfermedades inflamatorias del SNC. En este artículo, revisaremos el papel de la PEA como agente antiinflamatorio y como posible tratamiento de la gripe y el resfriado común. El objetivo principal es destacar y discutir estos primeros hallazgos, incluyendo los 6 estudios doble ciego en estas indicaciones publicados en el último siglo utilizando Impulsin. Aunque casi olvidados, estos hallazgos podrían ofrecer nuevos conocimientos o incluso opciones alternativas a la luz del intenso debate en torno a la eficacia y seguridad del oseltamivir y el zanamivir En el presente artículo, discutiremos la evolución de los conocimientos sobre la actividad antiinflamatoria de la PEA y sus efectos en el tratamiento de las infecciones respiratorias.

2. Los primeros años: Actividad antiinflamatoria de la yema de huevo basada en una fracción lipídica

Los efectos protectores y antiinflamatorios de la PEA pueden rastrearse en la literatura hasta 1939 . Los bacteriólogos estadounidenses Coburn y Moore demostraron en ese año que alimentar con yema de huevo seca a niños desfavorecidos que vivían en zonas pobres de la ciudad de Nueva York evitaba la reaparición de la fiebre reumática, a pesar de los repetidos ataques de infección estreptocócica hemolítica.

Después de 1939, Coburn et al. estudiaron a 30 niños en una casa de convalecencia reumática y prescribieron cuatro yemas de huevo diarias. No se hizo ningún otro cambio en la dieta y no se administraron medicamentos antibacterianos. Veintidós de estos niños contrajeron 24 infecciones estreptocócicas del grupo A serológicamente positivas, pero ninguno mostró evidencias clínicas de recurrencias reumáticas. Esto contrastaba fuertemente con la experiencia anterior en la casa de convalecencia, donde las recidivas reumáticas se habían visto con frecuencia cada año .

Sucesivamente, en 1954, Coburn y sus colegas fueron también los primeros en informar de una fracción de fosfolípido preparada a partir de la yema de huevo que mostró actividad antialérgica en un ensayo en el conejillo de indias .

El factor antialérgico de la yema de huevo fue entonces purificado por Long y Martin en 1956 de tal manera que quedó claro que este factor mostraba una similitud biológica y química con un preparado obtenido anteriormente en 1950 a partir de cacahuete y de lo que parecía ser una sustancia estrechamente relacionada descrita como «lecitina vegetal» .

El año de nacimiento de la PEA fue 1957. Kuehl Jr. y sus colaboradores informaron de que habían conseguido aislar un factor antiinflamatorio cristalino de la lecitina de soja y lo identificaron como N-(2-hidroxietil)-palmitamida . También aislaron el compuesto a partir de una fracción fosfolípida de la yema de huevo y de la harina de cacahuete extraída con hexano. El producto obtenido dio positivo en un ensayo de anafilaxia local pasiva articular en el conejillo de indias. Al aplicar su procedimiento de aislamiento a la lecitina de soja, obtuvieron una fracción parcialmente purificada de la que se obtuvo el factor homogéneo por cristalización del ciclohexano. El material cristalino tenía un punto de fusión de 98-99°C y se describió como neutro, ópticamente inactivo y con la fórmula química C18H37O2N.

La hidrólisis del factor dio lugar a ácido palmítico y etanolamina, por lo que el compuesto se identificó como N-(2-hidroxietil)-palmitamida. Para cerrar el círculo del aislamiento y la identificación, Kuehl et al. pudieron sintetizar el compuesto por reflujo en etanolamina con ácido palmítico según un procedimiento bien conocido y descrito en la literatura química de la época. Kuehl et al. analizaron además la actividad antiinflamatoria de una serie de derivados de la PEA y pudieron demostrar que el grupo básico de la molécula era el responsable de su actividad antiinflamatoria. La naturaleza del grupo ácido no les pareció importante porque, además de la propia etanolamina, la N-(2-hidroxietil)-lauramida, la S-(2-hidroxietil)-salicilamida y la N-(2-hidroxietil)-acetamida tenían potentes propiedades antiinflamatorias. Estas propiedades farmacológicas de los derivados de la etanolamina parecían ser bastante específicas, ya que otros homólogos no mostraron una respuesta biológica en el ensayo.

3. Los efectos protectores del «Proto-PEA» en las infecciones estreptocócicas

Coburn se dedicó a encontrar la causa y la prevención de la fiebre reumática . Presentó su hipótesis de que los huevos contenían un importante factor protector contra la infección, especialmente en la fiebre reumática, en 1960 en la revista Lancet . Argumentó que (a)la nutrición inadecuada forma parte de un entorno pobre; (b)los niños con fiebre reumática suelen carecer de suficientes huevos en su dieta; (c)la salida de la pobreza va seguida de un aumento del consumo de huevos y una disminución de la incidencia de la fiebre reumática; (d)la suplementación de la dieta de los niños con yema de huevo o ciertas fracciones de la misma va seguida de una disminución de la susceptibilidad reumática; y (e)hay una fracción de la yema de huevo que, en cantidades extremadamente pequeñas, ha resultado tener una elevada actividad antialérgica en animales de laboratorio.

Coburn describió sus estudios de campo con gran detalle . Algunos de estos hallazgos se resumen a continuación.

En el estudio de campo número 1, , los niños y niñas reumáticos que vivían en su casa en la ciudad de Nueva York recibieron todos alimentos enriquecidos con huevo; no se administraron medicamentos profilácticos. Sesenta niños tuvieron huevos extra durante los meses de invierno y primavera, y 29 sirvieron como «controles». Los resultados fueron los siguientes: de los 29 niños con su dieta normal (con muchas deficiencias nutricionales) 11 tuvieron una recurrencia. De los 35 niños cuya dieta normal fue enriquecida con dos huevos diarios, un cuarto de leche, carne, mantequilla y aceite de hígado de fletán, 3 tuvieron una recurrencia. De los 25 niños cuya dieta normal se reforzó sólo con yema de huevo en polvo (equivalente a seis huevos diarios), sólo 1 tuvo una recidiva.

El estudio de campo número 2, , fue un estudio de dos años sobre el efecto de dar yema de huevo en polvo (equivalente a cuatro yemas de huevo diarias) a niños reumáticos durante tres o cuatro semanas después de que desarrollaran una faringitis estreptocócica hemolítica (grupo A). No se administró ningún otro tratamiento durante este periodo. Los resultados fueron los siguientes: de los 28 que recibieron el suplemento, sólo 1 mostró actividad reumática fresca, mientras que entre los 28 «controles», que no recibieron ningún suplemento, 10 niños tuvieron actividad reumática fresca.

El estudio de campo número 3, , fue un estudio de un año en el que unos 40 niños reumáticos (con muchas deficiencias dietéticas) recibieron un suplemento diario de sólo la fracción proteica de cuatro yemas de huevo. Los resultados fueron los siguientes: el estudio se interrumpió debido a que se produjeron demasiadas recidivas reumáticas.

El estudio de campo número 4, , fue un estudio de cuatro años (Chicago, período 1952-1956) en el que se reforzó una dieta normal (nutricionalmente deficiente) de niños reumáticos con material soluble en alcohol de yema de huevo (A.S.M. de los Laboratorios Wilson). No se realizaron otros cambios en sus dietas inadecuadas; no se administraron sulfonamidas, antibióticos ni otros fármacos importantes. Cuarenta y cinco niños reumáticos altamente susceptibles recibieron este suplemento durante todo el año escolar, de septiembre a julio. Se consumió el equivalente a 3 yemas de huevo, en forma de elixir tomado dos veces al día. Todos estos niños reumáticos, excepto uno, tenían menos de quince años. Los resultados fueron los siguientes: se esperaba un mínimo de 17 ataques entre ellos tras las infecciones estreptocócicas, pero sólo se produjeron 5.

Coburn concluyó que «los datos obtenidos en estas diversas condiciones, tanto en Nueva York como una década después en Chicago, resultaron ser estadísticamente significativos.» Sin embargo, él mismo reconoció que todos los estudios tenían debilidades metodológicas .

Coburn discutió varios hallazgos experimentales en esa época que apoyaban la idea de que hay al menos una sustancia antiinflamatoria presente en el material soluble en alcohol de la yema de huevo, que no estaba presente en la proteína o en el material soluble en acetona . La actividad antiinflamatoria fue confirmada por diferentes grupos, por ejemplo, midiendo las lesiones articulares y cutáneas en la reacción de Arthus o de la tuberculina. Se utilizaron varios modelos y todos los resultados apoyaron las observaciones de Coburn. El compuesto antiinflamatorio formaba claramente parte de la fracción lipídica del huevo y no de la fracción proteína-agua.

4. Aceptación de los efectos antiinflamatorios de la PEA

Ya en 1965 la actividad antiinflamatoria de la PEA parecía ser bastante conocida en la comunidad científica. Entre otros, Bachur, del Laboratory of Clinical Biochemistry and Experimental Therapeutics Branch, National Heart Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA, y sus colegas se refirieron ampliamente a los hallazgos de Kuehl et al. (1957): «Kuehl et al. informaron previamente del aislamiento de la PEA, como agente antiinflamatorio natural, a partir de las yemas de huevo. Se sabía que la PEA estaba presente en la naturaleza y que tenía actividad farmacológica».

El grupo de Bachur analizó el contenido de PEA y encontró que estaba presente en varios tejidos de la rata y del conejillo de indias. Las cantidades encontradas en el hígado eran muy variables, pero la PEA se encontraba sistemáticamente en el cerebro, el hígado y el tejido muscular y no se detectaba en otros tejidos examinados. Por aquel entonces, la acción antiinflamatoria de la PEA también pudo demostrarse en un modelo antiinflamatorio clásico, el modelo de edema inducido por carragenina.

A principios de los años 70, los efectos modificadores de la PEA sobre las reacciones inmunológicas estaban bien establecidos . Perlik et al. resumieron que «Se ha demostrado que la N-(2-hidroxietil)-palmitamida (PEA) puede disminuir la intensidad de varios procesos inflamatorios e inmunológicos.»

Sin embargo, entre 1958 y 1969 el interés por este compuesto había disminuido aparentemente, ya que los mismos autores afirmaban que «Recientemente se ha reavivado el interés por las propiedades biológicas de la PEA debido a su capacidad para aumentar la tolerancia inespecífica a varias toxinas bacterianas.»

5. PEA: antigripal y antigripal

Un nuevo interés surgió a finales de los años 60, debido a que SPOFA United Pharmaceutical Works sacó al mercado la PEA en comprimidos de 300 mg bajo la marca Impulsin para tratar la gripe y el resfriado común. Diferentes ensayos clínicos avalaron la eficacia y seguridad de la PEA para esta indicación. Lo más probable es que la PEA en Impulsin no estuviera formulada específicamente, pero no se dispone de detalles.

En el periodo de 1969-1979, se publicaron los resultados de un total de 5 ensayos en adultos y un ensayo en niños. Todos ellos fueron a doble ciego y controlados con placebo.

En el artículo de 1974 de Masek et al., se describieron los dos primeros ensayos controlados a doble ciego con un total de 1.344 sujetos sanos aleatorizados (véase la Tabla 1: Masek 1972a y Masek 1972b). Hubo en total 40 abandonos durante los estudios, lo que significa que 1304 sujetos completaron los ensayos. El objetivo de estos dos ensayos era evaluar la eficacia profiláctica y de tratamiento de Impulsin en las infecciones del tracto respiratorio superior. Ambos ensayos finalizaron en febrero de 1973 .

El primer ensayo (Masek 1972a) fue un ensayo de tratamiento; 468 empleados de la fábrica de automóviles Skoda fueron asignados al azar en este ensayo; de ellos 444 fueron completadores, disponibles para el análisis. Los empleados debían registrar los siguientes síntomas: temperatura de 37,5 °C o superior, dolor de cabeza, dolor de garganta, mialgia, congestión o secreción nasal, tos productiva o seca, malestar y fatiga, y debían tener una clara impresión de estar enfermos. La dosis fue de 600 mg de Impulsin tres veces al día durante 12 días (dosis diaria total de 1800 mg de PEA).

El segundo ensayo fue un ensayo profiláctico; se incluyeron 918 voluntarios de entre 18 y 20 años de edad de una unidad del ejército, y 899 completaron el período del ensayo. En este ensayo, el personal médico registró las quejas durante un periodo de 8 semanas. La pauta de tratamiento fue de 600 mg de PEA tres veces al día durante las primeras 3 semanas, tras lo cual se inició una fase de continuación basada en una dosis única de 600 mg una vez al día durante 6 semanas.

Los resultados del primer ensayo mostraron que los pacientes que recibieron PEA tuvieron un menor número de episodios de fiebre, dolor de cabeza y dolor de garganta, en comparación con los pacientes con placebo (18 frente a 33). La PEA tuvo menos efecto sobre síntomas como la congestión nasal, la secreción y la tos. Los episodios de fiebre y dolor se redujeron significativamente en un 45,5% en el grupo de la PEA en comparación con el grupo del placebo (). El efecto beneficioso de la PEA fue evidente a partir de la segunda semana del ensayo. El número total de días de enfermedad también se redujo significativamente en el grupo de la PEA. En el ensayo profiláctico, Masek 1972b, la incidencia de la enfermedad en el grupo de la PEA fue un 40% menor en la semana 6, y un 32% menor en la semana 8 en comparación con el placebo ().

Para verificar las conclusiones, se realizaron 3 ensayos más en soldados. Se seleccionaron soldados ya que estaban alojados muy juntos. En el periodo de 1973-1975, se iniciaron estos nuevos ensayos (Kahlich 1973, 1974 y 1975 en la Tabla 1) y los resultados fueron comunicados en 1979 por Kahlich et al. . Debido a los efectos positivos, se consideró poco ético aleatorizar 1 : 1 y en los dos últimos ensayos se seleccionó un esquema de aleatorización diferente, para dosificar a la mayoría de los voluntarios con Impulsin (2 : 1). Los autores compararon la incidencia de los puntos finales clínicos y los títulos de los virus de la gripe entre los grupos de PEA y de placebo. En los tres ensayos, los soldados del grupo de la PEA tuvieron significativamente menos síntomas y fueron diagnosticados con menos frecuencia como pacientes con gripe (ver Tabla 1).

La evaluación de los resultados según la morbilidad, independientemente de la etiología, mostró una reducción significativa de las enfermedades respiratorias agudas (ERA) tras la administración de PEA. En el ensayo de 1973 (901 voluntarios), se encontró un 22,7% de casos de ERA en el grupo de la PEA frente a un 34,4% en el grupo del placebo (). Los valores correspondientes en el ensayo de 1974 (610 voluntarios) fueron 19,7% y 40,7% () y en el de 1975 (353 voluntarios) 10,6% y 28,8% () .

En todos los estudios, Kahlich et al. estudiaron la serología para documentar las cepas de la gripe. Los códigos de estas cepas se describen a continuación; sin embargo, la nomenclatura está anticuada. Un aumento de cuatro veces en el título de anticuerpos se tomó como evidencia de la infección.

En el estudio de 1973, se obtuvo suero de 358 personas. El 6,9% de los sujetos experimentaron gripe A 2 E en el grupo de PEA y el 18,7% de los sujetos en el grupo de placebo (). La tasa de manifestación (RM), que expresa la proporción de enfermos de todos los sujetos sensibles con infección serológicamente probada, fue del 15,4% en el grupo PEA y del 44,9% en el grupo placebo ().

En el estudio de 1974, se analizaron los sueros de 108 sujetos. En el grupo de la PEA, el 3,8% de los sujetos sufrieron la gripe B Hong-Kong y el 21,4% de los sujetos del grupo placebo (). La RM fue del 14,3% en el grupo PEA y del 57,1% en el grupo placebo ().

En el estudio de 1975, con suero recogido de 212 sujetos, sólo el 4,3% de los sujetos del grupo PEA tuvieron gripe A Port Chalmers y el 7% de los sujetos del grupo placebo (diferencia no significativa). La tasa de incidencia de la gripe A 2 Inglaterra fue del 15,4% en el grupo PEA y del 44,9% en el grupo placebo ().

Todos estos ensayos clínicos apuntaron en la misma dirección de que la PEA tiene claros efectos terapéuticos en las infecciones respiratorias, puede utilizarse como profilaxis de la gripe y su uso es seguro. No se notificaron efectos secundarios, y Kahlich et al. declararon explícitamente que «No se registraron efectos secundarios tras varios años de pruebas clínicas de Impulsin en comunidades militares y civiles». Kahlich et al. también señalaron que los efectos de la PEA tenían una clara ventaja sobre las vacunas y los compuestos antivirales como la amantadina, debido al equilibrio óptimo de eficacia y efectos secundarios de la PEA. También afirmaron que la facilidad de aplicación de la PEA ofrece la posibilidad de tener preparada una respuesta terapéutica rápida en caso de epidemia de gripe, especialmente en los casos de desajuste entre las cepas circulantes y las recomendaciones de la OMS.

Un último estudio controlado con placebo con PEA en niños de 11 a 15 años, en el que se examinó la incidencia de infecciones agudas del tracto respiratorio, se realizó en enero de 1976 . Se incluyeron 457 niños y se dividieron en 2 grupos; 64 niños abandonaron. En el grupo de la PEA, completaron el estudio 169 niños que recibieron 300 mg de PEA 2 veces al día con un intervalo de 6 horas. El grupo de placebo incluyó a 224 niños que recibieron 2 comprimidos de placebo siguiendo el mismo régimen que el grupo de la PEA.

Se tomaron muestras de sangre antes del estudio y 8 semanas después en el 65% de todos los niños. Después de 8 semanas, los niños tratados con PEA tenían un 15,7% menos de infecciones agudas del tracto respiratorio que el grupo de control. En los niños de 11 a 13 años, la diferencia era aún más pronunciada: 25,5%. Debido a la corta duración de la ingesta de PEA y a la ausencia de gripe epidémica durante el período del ensayo, las diferencias entre ambos grupos no fueron muy grandes, por lo que no se alcanzó la significación.

En conjunto, en el período comprendido entre 1972 y 1977 en total 3627 pacientes y voluntarios completaron 6 ensayos diferentes doble ciego controlados con placebo, de los cuales 1937 recibieron PEA hasta 1800 mg/día. No se registraron efectos secundarios relevantes y especialmente los ensayos realizados durante la temporada de gripe demostraron un tratamiento, así como un efecto profiláctico. El último estudio en niños no fue significativo debido a que durante el período de estudio no se produjo ninguna epidemia de gripe.

6. PEA: acciones antiinflamatorias y su mecanismo de acción a través del agonismo de PPAR-alfa y otras dianas

Desde hace una década, se ha descubierto que los NAE, tanto en forma de amidas grasas saturadas (como la PEA) como de formas poliinsaturadas, desempeñan un importante papel fisiológico en la modulación de las reacciones inmunitarias en una serie de trastornos autoinmunes a través de distintos receptores. Por ejemplo, la enfermedad celíaca es un trastorno autoinmune del intestino delgado causado por una reacción a la gliadina, una proteína del gluten que se encuentra en el trigo. Lo más probable es que los endocannabinoides desempeñen aquí un importante papel modulador. Las concentraciones de anandamida y PEA en la enfermedad celíaca estaban significativamente elevadas (100% y 90%, respectivamente) durante la fase activa, al igual que el número de receptores CB1. Los niveles volvieron a la normalidad tras la remisión con una dieta sin gluten . Esto puede interpretarse claramente como la activación de un mecanismo de autorreparación.

En un elegante estudio sobre las actividades antiinflamatorias y proapoptóticas de la anandamida, se demostró que puede inhibir la activación de NF-κB inducida por el factor de necrosis tumoral . La actividad inhibidora de NF-κB de la anandamida fue independiente de CB1 y CB2. Las relaciones estructura-actividad demostraron que los análogos con grupos grasos saturados eran más activos que los insaturados. Por lo tanto, las aciletanolamidas saturadas como la PEA ofrecen una nueva oportunidad para modificar la inflamación crónica en los trastornos autoinmunes.

Durante un largo periodo de tiempo tras la primera descripción de la PEA, su mecanismo de acción permaneció sin resolver, lo que llevó a un desinterés por el compuesto tras el conjunto de publicaciones sobre la eficacia y seguridad de la PEA en infecciones respiratorias y gripe (en el periodo de 1970-1980). El nuevo interés por el mecanismo de acción de la PEA sólo surgió tras el trabajo de la profesora Rita Levi-Montalcini, galardonada con el premio Nobel, que publicó un artículo fundamental en 1993, abriendo la puerta a una nueva comprensión de las acciones antiinflamatorias y analgésicas de la PEA. A partir de su trabajo, quedó claro que la PEA regula muchos procesos fisiopatológicos, y desde entonces se ha descubierto que la PEA es eficaz en varios modelos animales de inflamación, neuroinflamación, neurotoxicidad y dolor crónico. Levi-Montalcini destacó la importancia de la activación de las cascadas inflamatorias a través de la activación de las células no neuronales, como los mastocitos . La PEA reduce la migración y degranulación de los mastocitos y reduce la sobreactivación patológica de estas células . Los mastocitos cambian de fenotipos inmunes activados a fenotipos de reposo bajo la influencia de la PEA. La PEA reduce además la actividad de las enzimas proinflamatorias, la ciclooxigenasa, y las sintasas endotelial y de óxido nítrico inducible. La PEA tiene un número adicional de otras propiedades farmacológicas y fisiológicas, como su afinidad por los nuevos receptores cannabinoides huérfanos GPR55 y GPR119 y por el receptor vanilloide TRPV1, así como por el receptor nuclear activado por el proliferador de peroxisomas-α (PPAR-α) . Estos son probablemente los mecanismos de acción más relevantes de la PEA relacionados con la inmunopatología.

7. Metabolismo de la PEA

7.1. Síntesis

En el organismo, la PEA se sintetiza a partir del ácido palmítico (C16:0), que es el ácido graso más común en los animales y un producto de la síntesis normal de ácidos grasos. El ácido palmítico también está presente en muchos alimentos, como el aceite de palma, las carnes, los quesos, la mantequilla y los productos lácteos. La síntesis de la PEA tiene lugar en las membranas de varios tipos de células e implica diferentes pasos y vías parcialmente paralelas. La vía más estudiada pasa por la N-palmitoil-fosfatidil-etanolamina, que pertenece a la clase de las N-acilfosfatitanolaminas (NAPE). Las NAPEs, en general, están presentes en las membranas fosfolipídicas y funcionan como precursores estables y fuente de sus respectivas NAEs. El ácido palmítico se incorpora desde la posición sn-1 de un fosfolípido donante como la fosfatidilcolina y se transfiere a un fosfolípido etanolamina, por ejemplo, la fosfatidiletanolamina, lo que es catalizado por una N-aciltransferasa dependiente de Ca2+ . A continuación, la PEA libre puede ser generada por una fosfolipasa D hidrolizante de NAPE (NAPE-PLD). Sin embargo, estudios recientes también demuestran la presencia de vías de múltiples pasos independientes de NAPE-PLD para formar NAEs a partir de NAPE .

Una vía alternativa implica la formación de NAEs a partir de fosfolípidos de etanolamina de tipo N-acilado (N-acil-plasmeniletanolamina) a través de vías dependientes e independientes de NAPE-PLD . En general, se considera que los patrones tisulares de los NAE reflejan la disponibilidad local de sus ácidos grasos precursores en las membranas fosfolipídicas, que están, entre otros, relacionados con la dieta . Sin embargo, en el caso de la PEA, los niveles tisulares apenas parecen verse influidos por la variación en la ingesta de ácidos grasos de la dieta, excepto en el intestino delgado, donde la grasa de la dieta provoca una disminución de los niveles de PEA y otros NAE . Varios estudios indican que los niveles de PEA libre aumentan durante la inflamación . Las concentraciones de PEA en los tejidos y en el plasma han sido publicadas en varios trabajos, como los recientemente revisados por . En los seres humanos, las concentraciones plasmáticas de PEA están sujetas a una considerable variación durante el día.

7.2. Descomposición

Al igual que ocurre con otros NEAs, la PEA endógena se produce a demanda y actúa localmente. Los niveles tisulares están estrechamente regulados mediante un equilibrio entre la síntesis y la degradación. La principal enzima de degradación es la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH, ahora también conocida como FAAH-1), localizada en el retículo endoplasmático. Una segunda enzima FAAH, ahora llamada FAAH-2, se encontró en los humanos, localizada en las gotas lipídicas del citoplasma . Recientemente, se ha identificado una tercera enzima hidrolizadora de NAE, la N-acyl ethanolamine-hydrolyzing acid amidase (NAAA) . En el citosol, las proteínas de unión a los ácidos grasos y las proteínas de choque térmico pueden servir como portadores de la PEA a sus enzimas degradantes.

8. Actividad antigripal de la PEA: Disminución de las citoquinas proinflamatorias

Después de una infección con el virus de la gripe, el sistema inmunitario reacciona con un aumento de la producción de muchos patrones de citoquinas. Un patrón está relacionado con una respuesta proinflamatoria y otro con una respuesta antiviral. Las infecciones por virus de la gripe virulentos junto con una producción aberrante y excesiva de citoquinas están relacionadas con un aumento de la morbilidad y la mortalidad . El aumento de la producción de citoquinas inflamatorias específicas, como el factor de necrosis tumoral (TNF)-α, la interleucina (IL-) 1, la IL-6 y la IL-10, es característico durante una infección de gripe . Los virus más virulentos también se asocian a una inducción rápida y sostenida de citoquinas inflamatorias y se considera que esta desregulación temprana de la respuesta del huésped contribuye a la gravedad y al resultado de la infección . El aumento de la producción de citocinas proinflamatorias, la hipercitocinemia, es por tanto un factor claro en la progresión de la enfermedad y la muerte de los pacientes infectados por el virus de la gripe. Recientemente, se ha demostrado que los niveles altamente elevados de IL-6 e IL-10 en suero en pacientes con gripe A (H1N1) también pueden conducir a la progresión de la enfermedad.

La hiperinducción hiperactiva y no funcional de citoquinas proinflamatorias podría, por lo tanto, desempeñar un papel clave en la sintomatología y puede conducir a una mayor morbilidad y mortalidad. La PEA es ampliamente conocida por su actividad antiinflamatoria y hasta la fecha más de 60 artículos indexados en PubMed discuten esta propiedad de la PEA. Su acción inhibidora de la secreción de TNF-alfa está suficientemente documentada. Pero la PEA tiene un efecto modulador mucho más amplio sobre las interleucinas. Por ejemplo, recientemente se ha demostrado que la PEA atenúa significativamente el grado de lesión e inflamación intestinal e inhibe la producción de citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β), la expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1, P-selectina) y la expresión de NF-κB . La PEA también disminuye significativamente la inflamación causada por la lesión por isquemia-reperfusión, un estado patológico caracterizado por un fuerte aumento de la cascada de interleucinas. Dado que la PEA modula a la baja una serie de citoquinas proinflamatorias, esto podría muy bien ser la razón de la disminución de la sintomatología de la gripe y el resfriado común en los individuos tratados con PEA.

9. Conclusiones y perspectiva terapéutica

En los últimos 50 años se han referenciado en PubMed más de 350 trabajos que describen las propiedades fisiológicas de la PEA y su perfil farmacológico y terapéutico. La PEA tiene un amplio espectro de dianas biológicas y moléculas objetivo, entre las que se encuentran PPAR-alfa, TRPV1 y receptores huérfanos como el GPR-55.

Esta revisión sobre el papel de la PEA como agente antiinflamatorio y como agente terapéutico para la gripe y el resfriado común analiza 6 ensayos clínicos en un total de casi 4000 pacientes y voluntarios en los que se demostró la eficacia y seguridad de la PEA para el tratamiento en estas indicaciones. Además, desde que se centró en la inflamación respiratoria y la gripe entre 1971 y 1980, la PEA también se ha probado ampliamente en una gran variedad de modelos animales para otras indicaciones, como el dolor neuropático central y periférico, el dolor en la osteoartritis, la lesión cerebral traumática, la esclerosis múltiple, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad del intestino irritable, la cistitis intersticial y otros estados de dolor visceral. De forma consistente, el rango de dosis eficaz ha sido de entre 10 y 30 mg de PEA/kg de peso corporal. Desde el trabajo de Levi-Montalcini en los años 90 del siglo XX, se han comunicado los resultados de unos 40 ensayos clínicos en dolor crónico. Sin embargo, la mayoría de estos resultados se publicaron en revistas médicas italianas y españolas. Desde 2008, se ha comunicado un número creciente de datos clínicos en la literatura inglesa y los resultados apoyan su uso en indicaciones como el dolor ciático y los trastornos de dolor neuropático relacionados. Dado que la PEA desempeña claramente un papel fundamental como precursor lipídico modulador protector y restaurador, actualmente se sigue evaluando su papel clínico en diversos trastornos como el trastorno intestinal inflamatorio, el dolor neuropático central en los trastornos de la médula espinal, diversos trastornos oculares como el glaucoma y los trastornos degenerativos de la retina, la esclerosis múltiple, la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Alzheimer.

Dados los resultados de 6 ensayos clínicos en la gripe y el resfriado común, vistos en el contexto de las serias críticas sobre la eficacia y seguridad de oseltamivir y zanamivir, la PEA debería ser reconsiderada por los clínicos como una nueva modalidad de tratamiento para la gripe y las infecciones respiratorias debido a su eficacia documentada y, lo que es más importante, a su perfil de efectos secundarios muy benigno. Además, se sabe que el oseltamivir y el zanamivir inducen resistencia; la PEA tiene una probabilidad muy baja de inducir resistencia debido a su mecanismo de acción. Por último, la facilidad de aplicación de la PEA ofrece la posibilidad de tener preparada una respuesta terapéutica rápida en caso de epidemia de gripe, especialmente en los casos de desajuste entre las cepas circulantes y las recomendaciones de la OMS.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.