Gdy córka Karola Darwina Anne Elizabeth („Annie”, fotografia 1) zmarła w wieku 10 lat 23 kwietnia 1851 roku, jej rodzice byli zdruzgotani. Karol Darwin był oddanym ojcem i nieustannie martwił się o zdrowie dziesięciorga swoich dzieci. Jego obawy wynikały również z lęku przed konsekwencjami małżeństwa między krewnymi: Emma Wedgewood, jego żona, była również jego pierwszą kuzynką.1 Ewentualne negatywne skutki małżeństwa z pokrewieństwa, które w tamtych czasach w Anglii nie było rzadkością, były przedmiotem dyskusji. Śmierć Annie i eksperymenty z samozapłodnieniem roślin skłoniły go do podejrzeń, że „małżeństwo między bliskimi krewnymi jest również szkodliwe”.2 W 1870 roku Darwin zmotywował swego syna matematyka George’a do zbadania częstości występowania małżeństw z bliskimi krewnymi u pacjentów w szpitalach w porównaniu z częstością występowania w populacji ogólnej. Badanie, którego przedruk znajduje się w tym numerze czasopisma,3 wraz z kilkoma komentarzami,1,2,4,5 zostało po raz pierwszy opublikowane w 1875 roku i zawierało wniosek, że „zło było często znacznie wyolbrzymiane” i że „w sprzyjających warunkach życia, pozorne złe skutki były często prawie zerowe”.3
Dagerotypowa fotografia Anne Elizabeth („Annie”) Darwin 1849. Annie Darwin zmarła w 1851 roku, prawdopodobnie na gruźlicę. © English Heritage Photo Library. Reproduced with permission
Daguerreotype photograph of Anne Elizabeth (’Annie’) Darwin 1849. Annie Darwin zmarła w 1851 roku, prawdopodobnie na gruźlicę. © English Heritage Photo Library. Reproduced with permission
Indeed, Annie died after a lingering illness, most likely of tuberculosis (TB) caused by Mycobacterium tuberculosis,6 and not of the consequences of a high coefficient of inbreeding (the F coefficient that features in one commentary2). Warto zauważyć, że chociaż Darwin mógł być świadomy badań swoich współczesnych, Pasteura i Kocha, nie rozważał roli mikrobów i chorób zakaźnych w swojej pracy.7,M. tuberculosis byłaby jednak z pewnością przedmiotem zainteresowania. Ten obligatoryjny ludzki patogen ewoluował wraz z ludźmi przez tysiąclecia8 i odniósł ogromny sukces: obecnie szacuje się, że jedna trzecia światowej populacji jest zakażona, a 1,7 miliona ludzi umiera na gruźlicę każdego roku, czyli więcej niż kiedykolwiek w poprzednich dziejach ludzkości.9,10 Współzakażenie HIV jest ważnym czynnikiem ryzyka gruźlicy, zwiększającym ryzyko progresji z zakażenia do aktywnej choroby z 5% na całe życie do 5% na rok,11 co stanowi szczególny problem w Afryce Subsaharyjskiej. Ponadto pojawienie się szczepów bakterii opornych na większość stosowanych obecnie leków przeciwdrobnoustrojowych grozi tym, że gruźlica stanie się nieuleczalna.9 Edmonds i współpracownicy,12 w tym numerze, dokumentują porażająco dużą częstość występowania gruźlicy u dzieci zakażonych HIV w Kinszasie w Demokratycznej Republice Konga: 20,4 na 100 osobo-lat. Terapia antyretrowirusowa zmniejszyła częstość występowania gruźlicy o połowę, ale jak podkreślają Boulle i Eley w swoim komentarzu,13 potrzebne są dodatkowe interwencje w celu kontrolowania gruźlicy w tej populacji, w tym wysiłki mające na celu poprawę diagnostyki gruźlicy u dzieci współzakażonych HIV.
Darwin oczywiście by to zrozumiał: teoria ewolucji, którą nakreślił w swojej przełomowej pracy O powstawaniu gatunków drogą doboru naturalnego, czyli o zachowaniu uprzywilejowanych ras w walce o życie, jest również „współczesną historią gruźlicy”.14 Niedawne pojawienie się HIV i wprowadzenie skutecznych leków stanowi presję selekcyjną, której M. tuberculosis nie doświadczała przez większość swojej historii ewolucyjnej. Jedną z konsekwencji powszechnego (i nie zawsze dobrze nadzorowanego) stosowania leków jest rozwój szczepów opornych. Wiele mutacji sprzyjających lekooporności u M. tuberculosis prowadzi do obniżenia kondycji bakterii, chociaż ewolucja kompensacyjna może łagodzić defekty kondycji.15 U nosicieli zakażonych HIV, z obniżoną odpornością, nawet szczepy z mutacjami oporności o wysokich kosztach mogą się wydajnie rozprzestrzeniać, co może wyjaśniać, dlaczego gruźlica lekooporna wiąże się ze współzakażeniem HIV.16,17 Chorzy na gruźlicę mogliby zatem służyć jako „wylęgarnia” wysoce skompensowanych szczepów lekoopornych, o zwiększonej zdolności do rozprzestrzeniania się w populacji ogólnej. Do tej pory w żadnym badaniu nie zajęto się tą niepokojącą możliwością. Wykazano, że tło genetyczne szczepu również wpływa na kondycję lekoopornych M. tuberculosis. Na przykład, linia pekińska jest związana z opornością na leki,18 co sugeruje, że linia ta może być „wstępnie przystosowana” do oporności. Co ważne, Pekin był również związany z HIV19,20 i obecnie pojawia się w Afryce Południowej, prawdopodobnie jako konsekwencja epidemii HIV.21,22
Genomika, badanie genomów organizmów, staje się coraz ważniejsza dla epidemiologii i kontroli chorób zakaźnych. Choroby zakaźne są wynikiem złożonych interakcji pomiędzy mikrobami, gospodarzem i środowiskiem, które podlegają presji ewolucyjnej i zmianom ekologicznym (ryc. 1). Badania genetyczne i immunologiczne mogą dać odpowiedź na podstawowe pytania dotyczące interakcji gospodarz-patogen, patogenezy, podatności genetycznej gospodarza oraz czynników wpływających na odpowiedź na leczenie i rokowanie.23 Ludzie wykazują niezwykłe zróżnicowanie w odpowiedzi na czynniki zakaźne. Na przykład poszczególne polimorfizmy ludzkich genów wyjaśniają niektóre różnice między osobami, które różnią się pod względem zdolności do kontrolowania infekcji HIV.24,25 Oprócz różnorodności genetycznej gospodarza, zmienność genetyczna w obrębie poszczególnych gatunków drobnoustrojów może wpływać na wynik infekcji i choroby. Na przykład w przypadku M. tuberculosis w jednym z ostatnich badań wykazano, że szybkość progresji do aktywnej gruźlicy zależała od linii bakterii.26 Inne badania wykazały, że linie M. tuberculosis są związane z różnymi objawami klinicznymi gruźlicy.27,28
Podejście „epidemiologii systemowej” do gruźlicy, które łączy demografię, ekologię i biologię systemową. Picture credits: Rysunek za Koch R. Die Aetiologie der Tuberkulose. Berliner Klinische Wochenschrift, 1882; Dens of Death. Fotografia z Riis JA. The Battle with the Slum. New York: MacMillan Company, 1902; Rysunek człowieka z gruźlicą (źródło nieznane).
Podejście „epidemiologii systemów” do gruźlicy, które integruje demografię, ekologię i biologię systemów. Picture credits: Rysunek za Koch R. Die Aetiologie der Tuberkulose. Berliner Klinische Wochenschrift, 1882; Dens of Death. Fotografia z Riis JA. The Battle with the Slum. New York: MacMillan Company, 1902; Rysunek człowieka z gruźlicą (źródło nieznane).
Zarówno ostatnie zmiany w ludzkim gospodarzu (tj. pojawienie się HIV), jak i w bakterii (tj. pojawienie się oporności na leki) wpłyną na trajektorię ewolucyjną M. tuberculosis. Pilnie potrzebujemy lepszego zrozumienia różnorodności genetycznej i ewolucji M. tuberculosis oraz konsekwencji epidemiologicznych i klinicznych. Jak współzakażenie wpływa na genetyczną strukturę populacji i ewolucję M. tuberculosis w Afryce Subsaharyjskiej? Jakie są kliniczne i epidemiologiczne implikacje tych wpływów? Czy współzakażenie HIV wpływa na częstość i dystrybucję mutacji potwierdzających oporność przeciwbakteryjną u M. tuberculosis? Czy kliniczne korelaty różnorodności genetycznej M. tuberculosis i dynamika transmisji M. tuberculosis różnią się w zależności od statusu HIV i stopnia niedoboru odporności wywołanego przez HIV?
Poprawa zrozumienia złożonych interakcji między genetycznie zróżnicowanymi gospodarzami i patogenami w zmieniających się środowiskach będzie wymagać nowych multidyscyplinarnych podejść. W szczególności obiecująca jest integracja biologii systemów z naukami o populacji i ekologią, co można określić jako „epidemiologię systemów” (rysunek 1).29 Obejmuje to połączenie analiz genomicznych i ewolucyjnych gospodarza i patogenu z immunologią, epidemiologią molekularną i kliniczną oraz modelowaniem matematycznym. Częścią tej koncepcji jest „medycyna darwinowska”, w której biologia ewolucyjna i biomedycyna współdziałają w celu lepszego zrozumienia zarówno procesów biologicznych, jak i ewolucyjnych.30 Jeśli się powiedzie, takie zintegrowane podejście będzie informować o rozwoju nowych metod diagnostycznych, leków i szczepionek oraz kierować przyszłymi interwencjami w zakresie zdrowia publicznego. Tak więc, chociaż Karol Darwin mógł nie w pełni docenić znaczenie zakaźnych mikrobów w tym czasie, jego spuścizna odegra kluczową rolę w podejmowaniu wyzwań, takich jak podwójne epidemie HIV i TB.
Konflikt interesów: None declared.
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
. ,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
pg.
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(str.
–
)
,
,
, i in.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, i in.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
,
,
, et al.
,
,
, vol.
pg.
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
pg.
,
.
,
,
, vol.
pg.