Leki przeciwdepresyjne „mają skłonność do destabilizowania nastroju, poprzedzając zarówno epizody hipomanii, jak i maniakalne” – zjawisko to nazywamy hipomanią związaną z lekami przeciwdepresyjnymi (antidepressant associated hypomania, AAH).1 Chociaż stan ten najczęściej wiąże się z depresją dwubiegunową, opisywano go również w depresji jednobiegunowej oraz w stanach nieafektywnych, takich jak zaburzenia lękowe.1 Możliwość wystąpienia AAH sprawiła, że stosowanie leków przeciwdepresyjnych u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym (BP) stało się kontrowersyjne.2
Nowy przegląd analizuje AAH u osób z rozpoznaniem depresji jednobiegunowej, analizując czynniki ryzyka, modele koncepcyjne i postępowanie.1 Autorzy definiują AAH jako „hipomanię występującą wkrótce po rozpoczęciu lub zwiększeniu dawki leku przeciwdepresyjnego u osób leczonych z powodu jednobiegunowego zaburzenia depresyjnego bez wcześniejszego rozpoznania BP.”
Główny autor Nav Gill, MB, BS, psychiatra, St. Vincent’s Hospital, Sydney, Australia, wyjaśnił, że do przeprowadzenia przeglądu zmotywowało go „obserwowanie w praktyce klinicznej licznych pacjentów, u których wystąpiły objawy hipomanii po rozpoczęciu przyjmowania leku przeciwdepresyjnego, a następnie dylematy kliniczne związane z postępowaniem początkowym i długoterminowym, a ponadto niepewność diagnostyczna.”
Dr Gill powiedział Psychiatry Advisor, że ten dylemat ma miejsce „w kontekście ograniczonych lokalnych i międzynarodowych wytycznych klinicznych i konsensusu co do tego, czy te przypadki odzwierciedlają prawdziwe zaburzenia ze spektrum dwubiegunowego lub przemijające działania niepożądane leków.”
Continue Reading
Współautor Adam Bayes, MB, BS (Hons), MPsychiatry, PhD, starszy wykładowca, School of Psychiatry, University of New South Wales, Australia, elaborated.
„Przegląd został pobudzony przez moją praktykę kliniczną jako psychiatry, który pracuje w dziedzinie zaburzeń nastroju. Nierzadko spotykałem się z pacjentami z historią pozornie jednobiegunowej depresji, którzy wpadali w hipomanię pod wpływem leków przeciwdepresyjnych” – powiedział Psychiatry Advisor.
Dr Bayes kontynuował: „W niektórych przypadkach w rodzinie występowały przypadki zaburzeń dwubiegunowych, ale nie zawsze, nie było dla mnie jasne, jak dalej postępować. Czy stabilizator nastroju byłby lepszą opcją? Czy też był to tylko idiosynkratyczny efekt tego konkretnego leku przeciwdepresyjnego u tego konkretnego pacjenta, i czy próba innego leku przeciwdepresyjnego byłaby w porządku?”
Sześć modeli wyjaśniających
Autorzy stwierdzają, że AAH została przypisana kilku różnym przyczynom.
- Jatrogenny, odwracalny wpływ leków przeciwdepresyjnych, który ustępuje po odstawieniu leku”;3,4
- „Dyskretna postać BP” (czasami oznaczana jako zaburzenie dwubiegunowe III), w której hipomania lub mania występują tylko w trakcie leczenia lekami przeciwdepresyjnymi;4
- Przekształcenie jednobiegunowego zaburzenia depresyjnego w BP, które można przypisać lekom przeciwdepresyjnym;5
- „Przyspieszenie naturalnego przebiegu choroby dwubiegunowej”;6
- „Zjawisko przypadkowe” niezwiązane z leczeniem przeciwdepresyjnym, które może wystąpić u osoby z zaburzeniem „pseudobiegunowym”, jako część „rodzącego się” zaburzenia dwubiegunowego typu I (BP1) lub zaburzenia dwubiegunowego typu II (BPII).7,8
Epidemiologia AAH
Oszacowania częstości występowania AAH wahają się od 0,3% do 22,4%, przy czym szeroki zakres można przypisać wielu potencjalnym wyjaśnieniom, w tym różnej charakterystyce próby badawczej, klasie leku przeciwdepresyjnego, kryteriom diagnostycznym i czasowi trwania badania.1 Podobnie różne są szacunki dotyczące czasu wystąpienia AAH – od 4 do 12 tygodni po rozpoczęciu stosowania leku przeciwdepresyjnego lub zwiększeniu jego dawki.1
Płeć żeńska i młodszy wiek zachorowania na depresję są czynnikami ryzyka rozwoju AAH – z drugiej strony możliwe jest, że większa częstość AAH u młodych osób może być „artefaktem reprezentującym wpływ rozpoczynającego się BPD”, ponieważ szczytowy wiek zachorowania na BPD przypada między 15 a 19 rokiem życia.9
Występowanie BPD w rodzinie może zwiększać ryzyko AAH, ponieważ leki przeciwdepresyjne mogą „wytrącać zmianę u osób genetycznie predysponowanych” do rozwoju BPD.1
Niemniej jednak, dr Bayes nie uważa, że klinicyści powinni wahać się przepisywać leki przeciwdepresyjne pacjentom z depresją jednobiegunową, którzy mają historię BPD w rodzinie, z zastrzeżeniem, że ci pacjenci „muszą być starannie przesiewani, aby określić, czy sami mają historię hipomanii lub manii.”
Co więcej, nawet jeśli ci pacjenci nie mają osobistej historii hipomanii lub manii, powinni być „ściśle monitorowani pod kątem jakiejkolwiek zmiany afektywnej”, dodał dr Bayes.
Neurobiologiczne mechanizmy AAH
Antydepresanty mogą nieumyślnie aktywować szlaki dopaminergiczne.10 Ponadto niektóre leki przeciwdepresyjne (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, inhibitory monoamin, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny oraz niektóre selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, takie jak paroksetyna i sertralina w dużych dawkach) mogą zwiększać hamowanie wychwytu zwrotnego dopaminy. SNRIs może również zwiększyć hamowanie wychwytu noradrenaliny. Oba te działania mogą prowadzić do „podwyższonego nastroju „1
Pomimo że wszystkie klasy leków przeciwdepresyjnych mogą potencjalnie wywoływać hipomanię lub manię, niektóre klasy niosą ze sobą większe ryzyko niż inne. (Tabela 1)
Tabela 1
Risk of Mania by Antidepressant Class
| Class | Risk | |
| SSRI | Niskie- Paroksetyna Sertralina Fluwoksamina Fluoksetyna Citalopram |
|
| SNRI | Niskie Duloksetyna Wysokie Wenlafaksyna |
|
| MAOIs | Niskie Tranylcypromina Wysokie Fenelzyna |
|
| TCAs | Wysokie Ryzyko nie różniło się między poszczególnymi środkami |
|
| Suplementy (na podstawie opisów przypadków) | Wysokie Ziele dziurawca |
Wysokie
Ziele św. John’s wort |
SSRIs=selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny; SNRIs=selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny; MAOIs-monoamine oxidase inhibitors; TCAs=tricyclic antidepressants
Gill N et al. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20.
Autorzy zauważają, że „zjawisko odwrotne” może wystąpić, gdy hipomania lub mania następuje po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki leku przeciwdepresyjnego, zwłaszcza u pacjentów, którzy przyjmowali SSRI, TCA, SNRI i MAOI.
„AAH prawdopodobnie składa się z wielu różnych mechanizmów” – komentuje Bayes. „W niewielkiej liczbie badań opisano AAH jako samoograniczającą się jatrogenną reakcję, która ustępuje po odstawieniu leku przeciwdepresyjnego. Jednak większość badań potwierdza koncepcję, że AAH bardziej przypomina zaburzenia dwubiegunowe.”
AAH w depresji jednobiegunowej vs dwubiegunowej
Autorzy porównują jakość epizodów depresyjnych u pacjentów, którzy doświadczyli AAH, odnotowując podobne wskaźniki cech melancholijnych i psychotycznych oraz ciężkości depresji w grupach AAH i BP. W jednym z badań stwierdzono jednak większe nasilenie cech depresji po AAH w BPII.11
W badaniu, w którym zastosowano metodologię analizy skupień, porównano 4 grupy pacjentów: osoby z BPI, osoby z BPII, osoby z depresją jednobiegunową z AAH oraz osoby z nawracającą depresją jednobiegunową.12 Grupa składająca się z AAH z BPI i BPII wykazywała większe nasilenie depresji, więcej prób samobójczych, cechy melancholii i większe prawdopodobieństwo hospitalizacji.12 „Tak więc wiele cech depresyjnych u osób doświadczających AAH wydaje się bardziej związanych z obecnością rodzącego się lub istniejącego zaburzenia dwubiegunowego niż z depresją jednobiegunową” – komentują Gill i wsp.1
Niektóre badania sugerują, że epizod AAH może poprzedzać ostateczne „nawrócenie” na BP.13 Jest możliwe, że AAH jest „najprawdopodobniej przyspieszeniem naturalnego przebiegu choroby dwubiegunowej”.6
Jednakże, stwierdzają autorzy, „wydaje się, że AAH może odzwierciedlać kilka różnych modeli, przy czym niektóre wyrażenia są przejściowe i samoograniczające się, a inne wskazują na rozwój zaburzeń BP.”1
Potrzeba dokładności diagnostycznej
Autorzy sugerują, że jednym z wyjaśnień AAH u osób z depresją jednobiegunową jest to, że podstawowe BP nigdy nie było dokładne. W rzeczywistości w jednej z metaanaliz stwierdzono prawie 6-letnie opóźnienie między wystąpieniem BP a początkowym postępowaniem,14 „podkreślając potrzebę starannego wykluczenia przez klinicystów obecności BPD u osób zgłaszających się z AAH.”Przyczyny tej częstej błędnej diagnozy obejmują:
- Klinicyści nie pytają o objawy „haju”
- Osoby nie zgłaszają „haju”
- W BPII, podwyższone stany nastroju są mniej nasilone, a także niepsychotyczne
- Pierwszy epizod nastroju może być w fazie depresji
Opcje leczenia AAH
Autorzy analizują kilka różnych ścieżek leczenia AAH, Zalecają „uprzednią identyfikację i leczenie czynników destabilizujących nastrój (np. używanie substancji, zaburzenia snu i stresory psychospołeczne)” w celu wyjaśnienia obrazu sytuacji przed wyborem strategii.1
„Różne modele sugerują, że AAH może być „zjawiskiem i tak, w zależności od scenariusza zarządzanie może się różnić,” Dr Bayes zauważył.
„Na przykład, jeśli wydaje się, że hipomania jest bardziej spójna z przemijającym jatrogennym efektem ubocznym, to zmniejszenie dawki lub próba innego leku przeciwdepresyjnego byłaby rozsądną strategią. Jeśli jednak istnieją czynniki ryzyka sugerujące zaburzenia dwubiegunowe, można rozważyć włączenie lub dodanie leku stabilizującego nastrój.”
Zmniejszenie dawki lub odstawienie leku przeciwdepresyjnego
Istnieje zależna od dawki zależność między lekami przeciwdepresyjnymi a pojawieniem się lub remisją hipomanii, dlatego niektóre badania sugerują zmniejszenie dawki lub odstawienie leku przy ścisłej obserwacji i monitorowaniu pojawienia się w eterze dalszej depresji lub podwyższenia nastroju. Nawet w kontekście trwającej hipomanii dawka powinna być zmniejszana stopniowo, aby zrównoważyć potencjalny efekt odstawienia, który może nasilić podwyższony stan.15
Leki stabilizujące nastrój
Stosowanie leków stabilizujących nastrój jest kontrowersyjne. Z jednej strony, u chorych z BP leki przeciwdepresyjne wiążą się zarówno z gwałtownymi epizodami cyklicznymi, jak i gorszym długoterminowym wynikiem choroby,8 dlatego stabilizator nastroju może być „optymalnym leczeniem” w tym przypadku.1 Z drugiej strony, osoba z prawdziwą depresją jednobiegunową i AAH może być narażona na niepotrzebne podawanie leków. Dlatego też należy starannie ocenić wstępne rozpoznanie.
Czynniki ryzyka „zmiany biegunowości” (np. rodzinne występowanie BPD, cechy psychotyczne, wcześniejszy wiek zachorowania) powinny być brane pod uwagę przy rozważaniu czasu trwania leczenia. Zastosowanie leku stabilizującego nastrój przed kolejnymi próbami leczenia przeciwdepresyjnego może zmniejszyć ryzyko wystąpienia kolejnych AAH.8 Inną strategią jest przepisanie „na określony czas” atypowego leku przeciwpsychotycznego ukierunkowanego na hipomanię i zarezerwowanie terapii stabilizatorem nastroju tylko dla osób z poważniejszymi zaburzeniami nastroju.16
Atypowe leki przeciwpsychotyczne mogą być stosowane w połączeniu ze zmniejszeniem dawki leku przeciwdepresyjnego i mogą być uzależnione od nasilenia hipomanii (mierzonej za pomocą Young Mania Rating Scale). Autorzy przytaczają zalecenia Navarro i wsp.3
Dalsze zalecenia wymieniono poniżej.1
– Jeśli remisja jest osiągana przez zmniejszenie dawki leku przeciwdepresyjnego lub zaprzestanie jego stosowania, należy zastąpić pierwotny lek przeciwdepresyjny lekiem alternatywnym z tej samej klasy w najmniejszej dawce, co najmniej 2 tygodnie po ustąpieniu objawów hipomanii
– Jeśli remisja jest osiągana przez odstawienie leku przeciwdepresyjnego i rozpoczęcie stosowania atypowego leku przeciwpsychotycznego, zmniejszyć dawkę leku przeciwpsychotycznego o 50% po 2 tygodniach remisji, odstawiając go 1 tydzień później i zastępując oryginalny lek przeciwdepresyjny alternatywnym z tej samej klasy w najmniejszej dawce.
Współautor Gordon Parker, MD, PhD, DSc, Scientia Professor of Psychiatry, University of New South Wales, Australia, powiedział Psychiatry Advisor, że to „długo utrzymywano, że leki przeciwdepresyjne nie powinny być przepisywane w ogóle-lub w ogóle po tym, jak osoba została ustabilizowana na stabilizatorze nastroju-ze względu na ryzyko spowodowania depresji dwubiegunowej pacjenta, aby przełączyć się na wysoki poziom, doświadczyć stanu mieszanego, i / lub mieć gorszy przebieg choroby w czasie.”
Nie zgadza się z tym poglądem, „uważając, że wszystkie takie zagrożenia są nadmiernie wyolbrzymiane, a takie wyniki bardziej odzwierciedlają naturalną historię choroby.”
W przypadku ciężkiej depresji dwubiegunowej dr Parker uważa za „całkowicie właściwe i ogólnie konieczne natychmiastowe przepisanie leku przeciwdepresyjnego, a także wprowadzenie stabilizatora nastroju, jeśli pacjent go nie przyjmuje, oraz ostrzeżenie pacjenta o ryzyku, o którym wspomniano wcześniej, ponieważ depresja dwubiegunowa wiąże się z dużym ryzykiem samobójstwa.”
Limitations and Future Directions
Autorzy wskazują na kilka ograniczeń swojego przeglądu, w tym fakt, że większość randomizowanych badań kontrolowanych dotyczących dużej depresji nie zawierała „zoperacjonalizowanych kryteriów, według których rozpoznawano epizody hipomanii” i nie zawsze nie rozróżniano stanów hipomanii i manii. Co więcej, stosowanie różnych ram czasowych w definicji AAH prowadziło do niespójności w porównywaniu badań.
„Istnieją pewne orientacyjne wskazówki dotyczące zarządzania AAH, ale wymagana jest większa jasność w odniesieniu do leżących u podstaw mechanizmów biologicznych i najlepszych metod leczenia” – powiedział dr Bayes. „Poprawa jasności nozologicznej AAH powinna pomóc w podejmowaniu decyzji klinicznych.”
1. Gill N, Bayes A, Parker G. A Review of Antidepressant-Associated Hypomania in Those Diagnosed with Unipolar Depression-Risk Factors, Conceptual Models, and Management. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20. doi:10.1007/s11920-020-01143-6
2. Gitlin MJ. Antidepressants in Bipolar Depression: An Enduring Controversy. Focus (Am Psychiatr Publ). 2019;17(3):278-283. doi:10.1176/appi.focus.17306
3. Navarro V, Gastó C, Guarch J, Penadés R, Pintor L.Treatment and outcome of antidepressant treatment associated hypomania in unipolar major depression: a 3-year follow-up study. J Affect Disord. 2013;155:59-64. doi:10.1016/j.jad.2013.10.024
4. Baldissarini RJ, Faedda GL, Offidani E, et al. Antidepressant-associated mood-switching and transition from unipolar major depression to bipolar disorder: A review. J Affect Disord. 2012;148:129–35. doi:10.1016/j.jad.2012.10.033
5. Tondo L, Vazquez G, Baldessarini R. Mania związana z leczeniem przeciwdepresyjnym: comprehensive meta-analytic review. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:404–14. doi:10.1111/j.1600-0447.2009.01514.x
6. Akiskal HS, BourgeoisM, Angst J, Post R, Möller H, Hirschfeld R. Re-evaluating the prevalence of and diagnostic composition within the broad clinical spectrum of Bipolar Disorders. J Affect Disord. 2000;59:5-30. doi:10.1016/S0165-0327(00)00203-2
7. Reichart CG, Nolen WA. Earlier onset of bipolar disorder in children by antidepressants or stimulants? A hypothesis. J Affect Disord. 2004;78:81-4. doi:10.1016/S0165-0327(02)00180-5
8. Chun B, Dunner DL. A review of antidepressant-induced hypomania in major depression: suggestions for DSM-V. Bipolar Disord. 2004;6:32–42. doi:10.1046/j.1399-5618.2003.00084.x
9. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Zaburzenie dwubiegunowe: ocena i postępowanie: NICE Guideline . Londyn, NICE; 2016. https://www.nice.org.uk/guidance/cg185. Updated February 11, 2020. Dostęp: 25 sierpnia 2020 r.
10. Ramasubbu R. Dose-response relationship of selective serotonin reuptake inhibitors treatment- emergent hypomania in depressive disorders. Acta Psychiatr Scand. 2001; 104:236-9. doi:10.1034/j.1600-0447.2001.00383-2.x
11. Tondo L, Vazquez G, Baldessarini R. Mania związana z leczeniem przeciwdepresyjnym: comprehensive meta-analytic review. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:404-14. doi: 10.1111/j.1600-0447.2009.01514.x
12. Dumlu K, Orhon Z, Özerdem A, Tural U, Ulaş H, Tunca Z. Treatment-induced manic switch in the course of unipolar depression can predict bipolarity: Cluster analysis based evidence. J Affect Disord. 2011;134:91–101. doi:10.1016/j.jad.2011.06.019
13. Barbuti M, Pacchiarotti I, Vieta E, Azorin JM, Angst J, Bowden CL, et al. Antidepressant-induced hypomania/mania in patients with major depression: evidence from the BRIDGE-II-MIX study. J Affect Disord. 2017;219:187–92
14. Dagani J, Signorini G, Nielssen O,et al. Meta-analysis of the interval between the onset and management of bipolar disorder. Can J Psychiatr. 2017;62:247-58. doi:10.1016/j.jad.2017.05.035
15. Wada K, Sasaki T, Jitsuiki H, Takaishi Y. One-year outcomes of unipolar depression patients with manic or hypomanic switch during acute antidepressant treatment. Int J Psychiatry Clin Pract. 2013;17:219–22. doi:10.3109/13651501.2013.793359
16. Goldberg JF, Truman CJ. Antidepressant-induced mania: an overview of current controversies. Bipolar Disord. 2003;5:407–20. doi:10.1046/j.1399-5618.2003.00067.x