Aspergillus species

POGLĄD: Co każdy klinicysta musi wiedzieć

Aspergillus species należą do rodzaju, który składa się z kilkuset gatunków o znaczeniu medycznym, środowiskowym i handlowym. Najczęstszą przyczyną zakażeń u ludzi jest A. fumigatus. Uważany kiedyś za jeden gatunek na podstawie typowania morfologicznego, gatunek ten został ostatnio uznany za zawierający wiele różnych gatunków na podstawie analizy genetycznej i profilowania toksyn („taksonomia polifazowa”). Różne gatunki Aspergillus mogą różnić się pod względem produkcji toksyn i metabolitów, temperatury wzrostu i innych parametrów, które dyktują patogenność.

Jakie jest najlepsze leczenie?

• Leczenie inwazyjnej aspergilozy, niezależnie od tego, czy obejmuje płuca, zatoki i/lub rozprzestrzenianie się do innych miejsc, wymaga zastosowania preparatu polienu (amfoterycyny B) lub szeroko działającego azolowego środka przeciwgrzybiczego. Najlepszym” leczeniem sugerowanym przez ostatnie grupy konsensusu jest worykonazol. Alternatywą są lipidowe preparaty amfoterycyny B i echinokandyny. Te ostatnie nie były badane w leczeniu pierwotnym, ale mogą odgrywać rolę w leczeniu wtórnym i ewentualnie w schematach skojarzonych.

• Zainteresowanie leczeniem skojarzonym worykonazolem i echinokandynami zostało wywołane niedawnym randomizowanym badaniem, które wykazało tendencję do lepszego przeżycia u pacjentów, którzy otrzymywali worykonazol i anidulafunginę w porównaniu z samym worykonazolem.

• Istnieją gatunki Aspergillus, które w sposób naturalny różnią się wrażliwością na różne leki przeciwgrzybicze. Aspergillus terreus ma tendencję do względnej oporności na amfoterycynę B, a wyniki infekcji są złe. Aspergillus ustus ma tendencję do względnie mniejszej wrażliwości na wiele różnych leków przeciwgrzybiczych, dlatego należy wykonywać testy wrażliwości dla tego organizmu. Niektóre z ostatnio rozpoznanych gatunków z grupy A. fumigatus, takie jak A. lentulus, wykazują stosunkowo niską wrażliwość na wiele leków przeciwgrzybiczych. W przypadku zakażenia tym gatunkiem należy wykonać oznaczenie wrażliwości, szczególnie u pacjentów z powikłanym zakażeniem.

• Wśród izolatów A. fumigatus odnotowano nabycie oporności na azole; jest to związane z mutacjami w docelowym enzymie, Cyp51. Chociaż oznaczanie wrażliwości nie jest jeszcze standardową praktyką, może stać się dla niej ważne w przyszłości, gdy zakres oporności na azole zostanie dobrze zdefiniowany.

Jak pacjenci zarażają się tą infekcją?

• Epidemiologia

  Te organizmy są wszechobecne w środowisku i najczęściej są nabywane przez wdychanie konidiów (zarodników) unoszących się w powietrzu.

  Badania przeprowadzone w latach 90-tych podkreśliły wzrost częstości występowania zakażenia w licznych populacjach ryzyka, szczególnie u biorców allogenicznych przeszczepów komórek macierzystych. Nowsze wieloośrodkowe badania nadzorcze wykazały dość dużą zmienność między różnymi ośrodkami. Nie jest jasne, ile z tej zmienności jest związane z prawdziwą różnicą w epidemiologii, a ile z uprzedzeniami diagnostycznymi, ponieważ agresywność metod diagnostycznych, takich jak bronchoskopia, w porównaniu z empiryczną terapią przeciwgrzybiczą różni się.

  Występują nagłe wzrosty liczby zakażeń w okresach budowy szpitali; jednak ponieważ większość ludzi rozwija zakażenie później po immunosupresji, nie jest jasne, ile z tych zakażeń jest rzeczywiście nabytych w szpitalu. Mimo to dobrze jest mieć świadomość potencjalnego narażenia szpitalnego w okresie budowy, co pozwala na wdrożenie monitorowania środowiska i barierowych środków ostrożności.

  Przydatność masek nie została dobrze wykazana w badaniach randomizowanych; jedno małe badanie nie wykazało widocznego wpływu na zmniejszenie częstości zakażeń.

  Leki o działaniu molowym, szczególnie posakonazol, itrakonazol i worykonazol, zostały ocenione pod kątem profilaktyki u biorców przeszczepów komórek macierzystych wysokiego ryzyka oraz u osób z białaczką (lub zespołem mielodysplastycznym). Wydaje się, że wykazują one aktywność w zmniejszaniu częstości występowania inwazyjnej aspergilozy, chociaż wyniki badań były zróżnicowane ze względu na różnice w liczbie pacjentów włączonych do badań i mierzonych punktach końcowych skuteczności. Posakonazol został zatwierdzony do profilaktyki na podstawie wyników dwóch wieloośrodkowych randomizowanych badań.

Jakie czynniki gospodarza chronią przed tą infekcją?

• Historycznie, osoby z najwyższym ryzykiem inwazyjnej aspergilozy były uważane za pacjentów z neutropenią lub długotrwałą dysfunkcją neutrofili z powodu czynników, takich jak kortykosteroidy. Ostatnio doceniono, że istnieje wiele poziomów odpowiedzi immunologicznej ważnych w dyktowaniu ryzyka infekcji, począwszy od mechanizmu(ów) ochronnego(ych) dróg oddechowych do obrony komórkowej.

• Wydaje się, że ludzie są z natury „okablowani” inaczej, aby mieć różne ryzyko infekcji oparte na polimorfizmach w genach odporności wrodzonej. Przykłady obejmują receptor Toll-podobny (TLR) 4, TLR1, i dektyna 1.

• Kliniczne i histopatologiczne wyniki różnią się w zależności od odpowiedzi immunologicznej gospodarza. U pacjentów z ciężką neutropenią, organizmy te mogą wykazywać angioinwazję, z miejscowym krwotokiem płucnym i potencjalnym rozprzestrzenianiem się do narządów pozapłucnych. Bardziej nasilona odpowiedź zapalna, charakteryzująca się obecnością komórek monocytarnych i mniejszym obciążeniem grzybiczym, jest bardziej typowa dla pacjentów bez neutropenii.

Jakie są objawy kliniczne zakażenia tym drobnoustrojem?

• Choroby wywoływane przez Aspergillus species sięgają od objawów głównie alergicznych (grzybicze zapalenie zatok, alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna) do bardziej inwazyjnych zakażeń zatok i/lub płuc, ze skłonnością do rozprzestrzeniania się hematogennego.

• Leczenie tych różnych zespołów różni się, zarówno w odniesieniu do środków przeciwgrzybiczych, jak i użyteczności środków przeciwzapalnych. ABPA i choroby alergiczne nie są tu omawiane.

Jak rozpoznać organizm?

• W literaturze wiele napisano na temat „klasycznego” wyglądu radiograficznego aspergilozy płucnej, który jest zwykle opisywany jako nacieki guzkowe z objawem halo lub bez niego, a następnie kawitacja. W rzeczywistości jest to wygląd opisywany u pacjentów z neutropenią; inni pacjenci, którzy nabyli infekcję, mogą wykazywać ogniskową lub wieloogniskową konsolidację, która może mieć wygląd guzkowy lub być mniej charakterystyczna.

• Hodowla popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych (BAL) jest najbardziej wiarygodnym (i zazwyczaj bezpiecznym) mechanizmem ustalania rozpoznania. Nowsze badania wykazały, że wykrywanie antygenu galaktomannanu w BAL zwiększa wydajność diagnostyczną, zwiększając czułość popłuczyn.

• Biopsja jest nadal wykonywana, albo drogą przezoskrzelową, albo otwartą procedurą chirurgiczną; jednak czułość wykrywania organizmu jest zmienna. Zasadniczo, wynik dodatni ma znaczenie, ale wynik ujemny nie może wykluczyć obecności Aspergillus species.

• Techniki hodowlane są czułe tylko w około 50%, więc ujemny wynik hodowli nie wyklucza zakażenia, niezależnie od tego, z jakiej tkanki pobierana jest próbka.

• Dostępne do stosowania pomocnicze testy diagnostyczne obejmują wykrywanie antygenów grzybów, szczególnie tych, które charakteryzują ścianę komórkową. Najszerzej stosowany test wykrywa galaktomannan i jest stosowany w surowicy lub BAL. Test jest przydatny u różnych pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, zarówno stosowany jako uzupełnienie diagnostyki u osób z klinicznymi objawami choroby, jak i jako badanie przesiewowe w celu wczesnego wykrycia infekcji.

• Inne testy diagnostyczne oceniane w różnych ośrodkach wykrywają beta-D-glukan, który nie jest specyficzny dla Aspergillus species, oraz testy wykrywające kwasy nukleinowe za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Użycie jakiegoś dodatkowego testu diagnostycznego jest dobrym pomysłem, gdy podejrzewa się rozpoznanie, ponieważ czułość hodowli jest tak niska.

Jak ten organizm wywołuje choroby?

• Istnieje wiele różnych czynników mikrobiologicznych wytwarzanych przez Aspergillus species, które pozwalają mu wywoływać choroby u osób z immunosupresją. Są one najlepiej poznane w przypadku A. fumigatus, który powoduje większość zachorowań (>90% w większości ośrodków). Organizm ten wydziela wiele toksyn i metabolitów, które chronią go przed mechanizmami obronnymi gospodarza, a także posiada specyficzne składniki ściany komórkowej, które mogą służyć również do promowania przetrwania u gospodarza. Nie są one tutaj wymienione ze względu na zwięzłość.

JAKIE SĄ DOWODY na konkretne zalecenia dotyczące zarządzania i leczenia?

Balajee, SA, Marr, KA. „Phenotypic and genotypic identification of human pathogenic aspergilli”. Future Microbiol. vol. 1. 2006. pp. 435-45.

Camps, SM, Rijs, AJ, Klaassen, CH. „Molecular epidemiology of isolates harboring the TR34/L98H azole resistance mechanism”. J Clin Microbiol. vol. 50. 2012. pp. 2674-80.

Cornely, OA, Maertens, J, Bresnik, M. „Liposomalna amfoterycyna B jako terapia początkowa inwazyjnego zakażenia grzybami pleśniowymi: randomizowane badanie porównujące schemat dawkowania z wysokim obciążeniem ze standardowym dawkowaniem (AmBiLoad trial)”. Clin Infect Dis. vol. 44. 2007. pp. 1289-97.

Cornely, OA, Maertens, J, Winston, DJ. „Posaconazole vs fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia”. N Eng J Med. vol. 356. 2007. pp. 348-59.

D’Haese, J, Theunissen, K, Vermeulen, E. „Detection of galactomannan in bronchoalveolar lavage fluid samples of patients at risk for invasive pulmonary aspergillosis: analytical and clinical validity”. J Clin Microbiol. vol. 50. 2012. pp. 1258-63.

Herbrecht, R, Denning, DW, Patterson, TF. „Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis”. N Eng J Med. vol. 347. 2002. pp. 408-15.

Marr, KA, Patterson, T, Denning, D. „Aspergillosis. Pathogenesis, clinical manifestations and therapy”. Infect Dis Clin North Amer. vol. 16. 2002. pp. 875-94.

Marr, KA, Schlamm, H, Rottinghaus, ST. „A randomized, double-blind study of combination antifungal therapy with voriconazole and anidulafungin versus voriconazole monotherapy for primary treatment of invasive aspergillosis”. ECCMID. 2012.

Maschmeyer, G, Neuburger, S, Fritz, L. „A prospective, randomized study on the use of well-fitting masks for prevention of invasive aspergillosis in high-risk patients”. Ann Oncol. vol. 20. 2009. pp. 1560-4.

Ok, M, Einsele, H, Loeffler, J. „Genetyczna podatność na zakażenia Aspergillus fumigatus”. Int J Med Microbiol. vol. 301. 2011. pp. 445-52.

Panackal, AA, Li, H, Kontoyiannis, DP, Mori, M, Perego, CA, Boeckh, M, Marr, KA. „Geoclimatic influences on invasive aspergillosis after hematopoietic stem cell transplantation”. Clin Infect Dis. vol. 50. 2010. pp. 1588-97.

Segal, BH. „Aspergillosis”. N Eng J Med. vol. 360. 2009. pp. 1870-84.

Ullmann, AJ, Lipton, JH, Vesole, DH. „Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe grafts-versus-host disease”. N Eng J Med. vol. 356. 2007. pp. 335-47.

Walsh, TJ, Anaissie, EJ, Denning, DW. „Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America”. Clin Infect Dis. vol. 46. 2008. pp. 327-60.

Wingard, JR, Carter, SL, Walsh, TJ. „Randomized, double-blind trial of fluconazole versus voriconazole for prevention of invasive fungal infection after allogeneic hematopoietic cell transplantation”. Blood. vol. 116. 2010. pp. 5111-18.