Mimo, że okres badania zakończył się przed „Bethesda 2001” należy podkreślić, że termin AGUS został wyeliminowany, aby uniknąć pomyłek z ASC-US i zmieniony w AGC-NOS dla atypowych komórek gruczołowych nieokreślonych inaczej.
Zgodnie z „oryginalnym” systemem Bethesda (1989) lub klasyfikacją Monachium II zmodyfikowaną przez Soosta (1989), zdefiniowaliśmy atypowe komórki gruczołowe o nieokreślonym znaczeniu jako komórki, które nie zostały określone przez lokalizację i wykazujące atypię jądrową, która przekraczała oczywiste zmiany reaktywne lub reparacyjne, ale brakowało jednoznacznych cech inwazyjnego gruczolakoraka. Oznacza to, że nie można z całą pewnością wykluczyć gruczolakoraka. Pomijamy bardziej szczegółową kwalifikację, ponieważ niska powtarzalność tej kategorii cytologicznej była powszechnie akceptowana, zwłaszcza w świetle precyzyjnego pochodzenia . Niestety, pomimo tak restrykcyjnego podejścia interpretacyjnego, musieliśmy zaakceptować fakt, że 8 pacjentek miało jedynie badanie histologiczne exocervical „nie reprezentatywne” (Tabela 4). Obecnie nasz system klasyfikacji odpowiadałby AGC-NOS (tj. atypowe komórki gruczołowe nieokreślone inaczej) zgodnie z zaleceniami TBS 2001.
AGC-NOS jest znany jako rzadkie rozpoznanie cytologiczne i powinien stanowić mniej niż 1% nakładu pracy laboratorium. W obecnym badaniu (Tabela 2) znaleźliśmy 261 „nowych” przypadków AGC-NOS zdiagnozowanych przez cytologię szyjkowo-pochwową w naszej populacji, reprezentujących wskaźnik AGC na poziomie 0,05% i wzrastający z 0,01% w 1990 r. do 0,09% w 1999 r. W innych laboratoriach odsetek AGC wahał się od 0,09% do 2,5%. Powodem, dla którego częstość występowania AGC w naszej serii jest znacznie niższa niż w innych badaniach, może być wykluczenie 25 przypadków z atypowymi komórkami „nabłonkowymi” na początku lat 90-tych. W momencie rewizji przypadki te miały gruczołowy korelat histopatologiczny (tj. dziewięć polipów endocerwikalnych, czternaście polipów endometrialnych, jedna hiperplazja gruczołowo-cystyczna i jeden endometrialny AC). W okresie obserwacji (1990-1999) nastąpił istotny stały wzrost (p < 0,001) rozpoznań cytologicznych AGC-NOS. Wynikało to prawdopodobnie z intensywniejszego kształcenia i szkolenia cytologów w naszej placówce oraz bardziej defensywnej praktyki cytologicznej w związku z brakiem wiarygodnych kryteriów cytologicznych. W naszej serii nie stosowano systematycznie kategorii AGC-NOS zamiast jednoznacznych rozpoznań złośliwych komórek gruczołowych (n = 30 przypadków), które były raportowane oddzielnie. Niestety stwierdziliśmy rosnącą niechęć cytologów do podawania jednoznacznej prognozy nowotworu gruczołowego. Skoro liczba jednoznacznych rozpoznań złośliwych komórek gruczołowych zmniejszyła się z 21 przypadków w latach 1990-1994 do 9 przypadków w latach 1995-1999, to należy przyznać, że jednocześnie zmniejszyła się liczba raportów podających precyzyjną prognozę nowotworu gruczołowego. Może to również zawyżać wskaźnik obserwacji nowotworów związanych z AGC-NOS. Podczas rescreeningu na potrzeby niniejszego badania 13 przypadków (5%) z 261 rozmazów z rozpoznaniem AGC musiało zostać przeklasyfikowanych na złośliwe rozpoznania cytologiczne. Z drugiej strony, wzrost liczby inwazyjnych gruczolakoraków zarówno szyjki macicy, jak i szczególnie endometrium, związany z rozpoznaniem cytologicznym AGC-NOS, może być również wynikiem zmian w praktyce klinicznej i cytologicznej. W 1992 r. rozpoczęto zorganizowany narodowy program badań przesiewowych w kierunku raka piersi, skierowany do kobiet w wieku 50-64 lat, osiągając wskaźnik uczestnictwa przekraczający 50%. Wydaje się, że ścisła wielodyscyplinarna współpraca (ginekologów, radiologów, cytopatologów) zainicjowana przez ten program miała wtórny efekt uwrażliwiający na zainteresowanych pracowników służby zdrowia, a także zaproszone kobiety. Wydaje się więc, że po 1992 roku starsze kobiety były częściej kierowane na testy PAP-smear. Być może wpłynęło to częściowo na przewagę zmian endometrialnych po AGC. Niepokojący może być fakt, że wszyscy nasi klinicyści używali wacika do pobrania próbki endocervicalnej. Niektórzy autorzy wykazali, że jest to gorsza technika pozyskiwania próbki z kanału szyjki macicy, a w wielu krajach kładzie się nacisk na stosowanie cytobrush. Wysoki odsetek gruczolakoraków endometrium we wczesnym stadium bez objawów oraz stwierdzenie, że pierwotne rozpoznanie złośliwości zostało postawione na podstawie cytologii w znacznej liczbie przypadków w naszej populacji, nie potwierdzają opinii, że stosowanie wacików jest techniką przestarzałą. Przegląd akt w naszym laboratorium sugeruje, że nie ma istotnie zwiększonego prawdopodobieństwa wykonania cytologii u kobiet z klinicznym podejrzeniem neoplazji endometrium. Istotnie, 33% pacjentek z endocervical AC i 56% z endometrial AC było bezobjawowych (Tabela 3). Obserwacje te kontrastują z wynikami Hare i wsp., którzy opisują 28,3% bezobjawowych pacjentek z inwazyjnym endocervical AC rozpoznanym techniką cytobrush. Wszystkie z 15 endometrialnych AC były objawowe. Jackson i wsp. przedstawili serię 34 bezobjawowych przypadków, w których u 45% rozpoznano gruczołową neoplazję szyjki macicy, w tym tylko w jednym przypadku chorobę inwazyjną.
Ogólnie przyjmuje się, że cytologiczne rozróżnienie pomiędzy reaktywnymi, zapalnymi, drażniącymi i dysplastycznymi lub nowotworowo zmienionymi rozrostami płaskonabłonkowymi i/lub gruczołowymi jest złożone i może być kontrowersyjne zarówno dla cytopatologów, jak i patologów chirurgicznych. W pracy Raab SS i współpracowników opisano zmienność międzyobserwacyjną rozpoznań atypowych komórek gruczołowych o nieustalonym znaczeniu z czułością wynoszącą tylko 63% i swoistością 58%. Nasze wyniki obserwacji tkanek są podsumowane w Tabeli 4, i przegrupowują spektrum potencjalnych pułapek, które były również zgłaszane przez inne grupy. Tak więc 31 z naszych przypadków AGC było związanych z potwierdzonymi przez tkanki zmianami płaskonabłonkowymi w obrębie szyjki macicy, 28 odpowiadało płaskim zmianom śródnabłonkowym, a 3 inwazyjnym rakom płaskonabłonkowym i zmianom łagodnym, takim jak podrażnione polipy szyjki macicy i endometrium lub hiperplazja gruczołowa. W 3 przypadkach były to zmiany o charakterze reakcji Ariasa-Stella. Ze względu na brak wystarczająco precyzyjnych kryteriów cytologicznych atypowych komórek gruczołowych, z rozpoznaniem AGC związana jest znaczna zmienność międzyobserwacyjna. Może to również tłumaczyć utrzymujący się odsetek zmian dysplastycznych pochodzenia płaskonabłonkowego w naszej serii, jak i w innych badaniach (tab. 5). Dawny” AGUS wiąże się z istotną klinicznie zmianą w różnym stopniu zaawansowania, od 17% do nawet 80% pacjentów. Stwierdziliśmy istotne klinicznie zmiany w 56% naszych przypadków AGC-NOS (tab. 4), sugerując, że wszyscy pacjenci z rozpoznaniem AGC-NOS wymagają dalszych badań.
Rozkład wieku pacjentów przedstawionych na ryc. 1 potwierdził, że rozpoznania AGC-NOS dotyczyły częściej kobiet w wieku 36 lat i starszych, co wskazuje, że to rozpoznanie cytologiczne powinno być stawiane ostrożnie u pacjentek poniżej 30. roku życia, aby uniknąć nadrozpoznawalności i nadmiernego leczenia.
W nawiązaniu do podsumowania IAC Task Force z 1998 roku, do 2001 roku nie było jasnego konsensusu dotyczącego postępowania z pacjentkami. Analogicznie do wytycznych dotyczących postępowania z kobietami z AGC wydanych w 2001 roku przez American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP), zalecamy dziś pełną i staranną ocenę. Zgodnie z zaleceniami Soofera i wsp. oraz Hare i wsp. oraz w celu uniknięcia niewłaściwego postępowania z pacjentką z powodu mylnej kwalifikacji (pochodzenie z szyjki macicy lub endometrium; typ komórek płaskonabłonkowych lub gruczołowych; atypia komórek faworyzująca etiologię reaktywną lub nowotworową) popieramy stopniowe podejście do każdego rozpoznania AGC-NOS, obejmujące badanie kolposkopowe, a następnie wyłyżeczkowanie szyjki macicy i trzonu macicy w celu uzyskania jednoznacznej diagnozy histologicznej.
Cytologia złuszczająca okazała się skuteczną techniką wykrywania przedrakowych i nowotworowych zmian płaskonabłonkowych szyjki macicy. Nie dotyczy to zmian endocerwikalnych, a zwłaszcza endometrialnych pochodzenia gruczołowego. Ponieważ bardziej szczegółowa subklasyfikacja kategorii AGC może być dodatkowym czynnikiem wpływającym na rozbieżności cytologiczno-histologiczne, wolimy nie kwalifikować rozpoznań AGC. Pomimo, że zgłoszony tutaj wskaźnik AGC jest jednym z najniższych opisanych, nasza seria przedstawia najwyższy, w większości wczesnych etapów, wskaźnik złośliwości z przewagą zmian endometrialnych, pomimo użycia wacików. W przeciwieństwie jednak do niektórych innych badań, większość zmian była w rzeczywistości gruczołowa, a nie płaska.