Miał tylko kilka hitów w latach 50-tych i wczesnych 60-tych, ale jak śpiewał Bo Diddley, „Nie można oceniać książki po okładce”. Nie można też oceniać artysty po jego sukcesie na listach przebojów, a Diddley stworzył większą i bardziej wpływową muzykę niż wszyscy z wyjątkiem garstki najlepszych wczesnych rockmanów. Rytm Bo Diddleya – bomp, ba-bomp-bomp, bomp-bomp – jest jednym z podstawowych rytmów rock’n’rolla, pojawiającym się w twórczości Buddy’ego Holly’ego, Rolling Stonesów, a nawet w pop-garażowych przeróbkach, takich jak hit „I Want Candy” zespołu Strangeloves z 1965 roku. Hipnotyczny atak rytmiczny Diddleya i deklamacyjny, chełpliwy wokal sięgały swoimi korzeniami aż do Afryki, a w przyszłość wybiegały tak daleko, jak rap. Jego charakterystyczny, wibrujący, rozmyty styl gry na gitarze przyczynił się do zwiększenia mocy i zasięgu tego instrumentu. Ale jeszcze ważniejsze, Bo’s bounce był zabawny i nieodparcie kołyszący, z dowcipnym, żartobliwym tonem, który uosabiał rock & roll w jego najbardziej humorystycznie dziwacznym i swobodnym wydaniu.
Przed zajęciem się bluesem i R&B, Diddley studiował klasyczne skrzypce, ale zmienił bieg po usłyszeniu Johna Lee Hookera. Na początku lat 50-tych zaczął grać ze swoim długoletnim partnerem, grającym na marace Jerome Greenem, aby uzyskać to, co Bo’s nazwał „tym dźwiękiem pociągu towarowego”. Billy Boy Arnold, znakomity harmonijkarz bluesowy i wokalista, również grał z Diddleyem, kiedy gitarzysta otrzymał kontrakt z Chess w połowie lat 50-tych (po odrzuceniu go przez konkurencyjną chicagowską wytwórnię Vee-Jay). Jego pierwszy singiel, „Bo Diddley”/”I’m a Man” (1955), był dwustronnym potworem. Strona A przesiąknięta była futurystycznymi falami gitary tremolo, do ponadczasowej rymowanki dla dzieci; strona B to szarpany, napędzany harmonijką shuffle, oparty na niszczącym bluesowym riffie. Ale rezultat nie był dokładnie bluesem, ani nawet czystym R&B, ale nowym rodzajem gitarowego rock &rolla, przesiąkniętego bluesem i R&B, ale nie będącego wiernym żadnemu z nich.
Diddley nigdy nie był bestsellerem na miarę swojego rywala z Chess, Chucka Berry’ego, ale przez następne pół tuzina lub tak lat, wyprodukował katalog klasyków, które rywalizują z Berry’m w jakości. „You Don’t Love Me”, „Diddley Daddy”, „Pretty Thing”, „Diddy Wah Diddy”, „Who Do You Love?”, „Mona”, „Road Runner”, „You Can’t Judge a Book by Its Cover” – wszystkie są zimnymi jak kamień standardami wczesnego, napędzanego riffami rock’n’rolla w jego najśmieszniejszym wydaniu. Co dziwne, jego jedynym hitem Top 20 był nietypowy, absurdalny rap między nim a Jerome’em Greenem, „Say Man”, który powstał prawie przypadkowo, gdy para wygłupiała się w studiu.
Jako wykonawca na żywo, Diddley był galwanizujący, używając swoich charakterystycznych kwadratowych gitar i zniekształconej amplifikacji do produkcji nowych dźwięków, które wyprzedzały innowacje gitarzystów z lat 60-tych, takich jak Jimi Hendrix. W Wielkiej Brytanii był czczony jako gigant na miarę Chucka Berry’ego i Muddy’ego Watersa. Zwłaszcza The Rolling Stones zapożyczali wiele z rytmów i postawy Bo we wczesnym okresie swojej działalności, choć oficjalnie wykonali tylko kilka jego utworów, „Mona” i „I’m Alright”. Inne brytyjskie grupy R&B, takie jak Yardbirds, Animals i Pretty Things, również wykonywały standardy Diddleya we wczesnym okresie swojej działalności. Buddy Holly wykonał cover „Bo Diddley” i użył zmodyfikowanego bitu Bo Diddley w „Not Fade Away”; kiedy Stonesi poddali piosenkę pełnej obróbce Bo (z potrząsającymi marakasami), rezultat był ich pierwszym wielkim brytyjskim hitem.
Brytyjska Inwazja pomogła zwiększyć świadomość publiczności na temat znaczenia Diddleya i od tego czasu jest on popularnym aktorem na żywo. Niestety, jego kariera jako artysty nagrywającego – w sensie komercyjnym i artystycznym – skończyła się, gdy Beatlesi i Stonesi uderzyli w Amerykę. Nagrywał z coraz mniejszą częstotliwością, ale po 1963 roku nigdy nie napisał ani nie nagrał oryginalnego materiału, który dorównywałby jego wczesnym klasykom. Trudno powiedzieć, czy odnalazł swoją muzę, czy po prostu poczuł, że może spocząć na laurach. Ale on pozostaje istotną częścią zbiorowej świadomości rock & roll, i od czasu do czasu osiągnął szerszą widoczność poprzez 1979 tournee z the Clash, rolę w filmie Trading Places, późno 80-tych tournee z Ronnie Wood, i 1989 reklama telewizyjna dla butów sportowych z gwiazdą atlety Bo Jackson.