Co to jest heterogeniczność guza?

Każdy nowotwór u danej osoby rozwija się i rośnie na swój własny sposób i jest unikalny pod względem tego, na jakie terapie jest wrażliwy. W Memorial Sloan Kettering i w innych ośrodkach badawczych na całym świecie trwają prace nad scharakteryzowaniem molekularnych różnic między guzami – znanych jako heterogenność międzynowotworowa – i zaoferowaniem zindywidualizowanego leczenia większej liczbie pacjentów. Samo to jest ogromnym zadaniem.

A jednak, według niektórych naukowców, zrozumienie, jak guz jednej osoby różni się od guza innej, może nie wystarczyć. Wśród tych naukowców jest biolog z Memorial Sloan Kettering, Scott W. Lowe, który kieruje programem biologii i genetyki nowotworów oraz Centrum Badań nad Rakiem Geoffrey Beene. Uważa on, że kolejnym wielkim wyzwaniem w nauce o raku będzie coraz głębsze wnikanie w genetykę i biologię chorób poszczególnych pacjentów oraz badanie różnic między subpopulacjami komórek nowotworowych.

„Coraz częściej zdajemy sobie sprawę z problemu heterogeniczności wewnątrznowotworowej, czyli faktu, że komórki nowotworowe u jednej osoby mogą się różnić w zależności od tego, gdzie w organizmie się znajdują” – mówi. „Nawet w obrębie tego samego guza, pochodzącego od tego samego pacjenta, komórki nowotworowe mogą być subtelnie lub nawet dramatycznie różne. Ten rodzaj heterogeniczności może mieć bardzo ważne konsekwencje.”

Dlaczego to ma znaczenie

Jedną z konsekwencji jest to, że potrzebne będą bardziej wyrafinowane narzędzia do charakteryzowania nowotworów pacjentów i prowadzenia ich leczenia. Patologiczne badanie guzów często opiera się na biopsji igłowej, procedurze, w której małe próbki komórek są pobierane z guza do analizy. Jeśli jednak lekarze mają do czynienia z bardzo niejednorodnym nowotworem, niewielka część komórek w biopsji może nie być reprezentatywna dla całej masy guza – co oznacza, że ważne cechy choroby mogą zostać przeoczone.

„Potencjalnie skuteczna terapia może zostać przeoczona, ponieważ wskaźnik dla tego leku nie został znaleziony w biopsji” – wyjaśnia dr Lowe. „Albo odwrotnie, może zostać wybrany niewłaściwy lek, jeśli biopsja wykaże obecność wskaźnika, który w rzeczywistości nie jest tak powszechny w guzie.”

Heterogenność wewnątrz guza może również wyjaśniać, przynajmniej częściowo, dlaczego u niektórych pacjentów, którzy początkowo dobrze reagują na lek przeciwnowotworowy, dochodzi do nawrotu choroby, często z nowymi guzami, które nie reagują już na terapię. Im większa różnorodność komórek w obrębie guza, tym większe ryzyko, że pojedyncza komórka może być w stanie dostosować się do rodzaju stresu narzuconego przez lek. Jeśli ta komórka następnie rozmnoży się i zasieje nowy wzrost nowotworu, może potencjalnie wytworzyć guz odporny na leki.

Mroczne pole

Zatrzymajmy się na chwilę i pomyślmy o oszałamiającej złożoności nowotworów. Biorąc pod uwagę, że rak u każdej osoby jest inny i że choroba jednej osoby sama w sobie może być mikrokosmosem podtypów raka, nic dziwnego, że wiele guzów pozostaje trudnych do opanowania nawet po dekadach intensywnych badań.

„To, czego się uczymy, jest w pewnym sensie nieco zniechęcające” – mówi dr Lowe. „Od dawna wiedzieliśmy, że istnieją różnice w obrębie guzów, ale głębokość heterogeniczności wewnątrz guza nie stała się oczywista aż do niedawna, kiedy dostępne stały się nowe technologie, które pozwalają nam naprawdę zawęzić się do pojedynczych komórek guza i badać ich zmiany genowe.”

Mimo to, pozostaje on optymistą. „Teraz, kiedy świadomość problemu wzrasta, a my budujemy narzędzia i zasoby, aby się z nim zmierzyć, pojawi się ogromna szansa, aby w końcu zająć się niektórymi z najbardziej palących kwestii związanych z rakiem – takich jak zrozumienie, dlaczego niektóre leki zawodzą i co możemy zrobić, aby temu zapobiec.”

Nowe pomysły na terapię

W rzeczywistości, badania w laboratorium dr Lowe’a już odkryły nowe aspekty heterogeniczności wewnątrz guza, które potencjalnie mogą wpłynąć na leczenie. Na przykład, wiele badań nad tym problemem koncentrowało się na identyfikacji różnic genetycznych pomiędzy komórkami nowotworowymi danej osoby. Ale w ostatnim raporcie w Nature, dr Lowe i jego współpracownicy wykazali, że heterogeniczność nie zawsze ma podłoże genetyczne.

Pracując na mysich modelach ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek T (ALL), często agresywnego rodzaju raka krwi, badacze odkryli, że komórki nowotworowe, nawet genetycznie identyczne, mogą zachowywać się inaczej w zależności od tego, gdzie w organizmie się znajdują. Dzieje się tak, ponieważ na zdolność komórek do wzrostu i przetrwania wpływa mikrośrodowisko tkankowe – nienowotworowe tkanki, komórki i cząsteczki, które istnieją w pobliżu guza.

Znaleziska te mogą mieć wpływ na to, jak guzy T cell ALL w różnych miejscach ciała reagują na inhibitory PI3-kinazy, nową klasę leków wchodzących w skład badań klinicznych dotyczących tej choroby. „Można sobie wyobrazić, że te leki mogą być skuteczne przeciwko guzom w niektórych miejscach ciała, ale nie w innych, w zależności od różnic w lokalnym środowisku,” zauważa dr Lowe.

Dobrą wiadomością, dodaje, jest to, że wiele innych leków obecnie w rozwoju działa poprzez ukierunkowanie na komórki lub cząsteczki w otoczeniu guza, zapobiegając tym czynnikom od wspierania wzrostu guza. Naukowcy mają nadzieję, że w przyszłości możliwe będzie wyeliminowanie niektórych trudnych do leczenia nowotworów poprzez połączenie leków takich jak inhibitory PI3-kinazy, które działają na komórki nowotworowe, z lekami działającymi na mikrośrodowisko guza.

Ale dr Lowe podkreśla, że potrzeba o wiele więcej badań. „Tak wiele jeszcze nie wiemy o biologii guzów i ich mikrośrodowisku”, mówi, „i dopiero zaczynamy rozumieć kliniczne implikacje heterogenności guza i jak sobie z nimi radzić.”

.