Coreg CR

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

Karwedilol jest mieszaniną racemiczną, w której nieselektywna aktywność blokująca receptoryβ-adrenergiczne jest obecna w enancjomerze S(-), a aktywność blokująca receptory alfa1-adrenergiczne jest obecna w obu enancjomerach R(+) i S(-)w równej sile. Karwedylol nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej.

Farmakodynamika

Niewydolność serca i zaburzenia czynności lewej komory po zawale mięśnia sercowego

Podstawa korzystnego działania karwedylolu u pacjentów z niewydolnością serca i u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego nie jest znana. Zależność stężenie-odpowiedź dla β1-blokady po podaniu produktu COREG CR jest równoważna (±20%) stężeniu karwedylolu w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu.

Nadciśnienie tętnicze

Mechanizm, w którym β-blokada wywołuje działanie przeciwnadciśnieniowe, nie został ustalony.

Działanie blokujące receptory β-adrenergiczne wykazano w badaniach na zwierzętach i ludziach, wykazując, że karwedilol (1) zmniejsza rzut serca u osób zdrowych; (2) zmniejsza tachykardię wywołaną wysiłkiem fizycznym i (lub) izoproterenolem; oraz (3) zmniejsza odruchową ortostatyczną tachykardię. Znaczące działanie blokujące receptory β-adrenergiczne jest zwykle widoczne w ciągu 1 godziny od podania leku.

Działanie blokujące receptory β-adrenergiczne zostało wykazane w badaniach na ludziach i zwierzętach, wykazując, że karwedilol (1) osłabia działanie presyjne fenylefryny; (2) powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych i (3) zmniejsza obwodowy opór naczyniowy. Efekty te przyczyniają się do obniżenia ciśnienia krwi i są zwykle widoczne w ciągu 30 minut od podania leku.

Dzięki blokowaniu receptora α1 przez karwedylol, ciśnienie krwi jest obniżane bardziej w pozycji stojącej niż leżącej i mogą wystąpić objawy niedociśnienia posturalnego (1,8%), w tym rzadkie przypadki omdleń. Po podaniu doustnym, gdy wystąpiło niedociśnienie tętnicze, było ono przemijające i nie jest częste, gdy parwedylol o natychmiastowym uwalnianiu jest podawany z pokarmem w zalecanej dawce początkowej i gdy ściśle przestrzega się zwiększania dawki.

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, wykazano, że działanie blokujące receptory β1 COREG CR, mierzone na podstawie odpowiedzi częstości akcji serca na submaksymalną ergometrię rowerową, jest równoważne działaniu obserwowanemu w przypadku karwedylolu o natychmiastowym uwalnianiu w stanie stacjonarnym u dorosłych osób z nadciśnieniem tętniczym.

U osób z nadciśnieniem tętniczym z prawidłową czynnością nerek, terapeutyczne dawki karwedylolu zmniejszały nerkowy opór naczyniowy bez zmian w szybkości filtracji kłębuszkowej lub nerkowym przepływie osocza. Zmiany w wydalaniu sodu, potasu, kwasu moczowego i fosforu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z prawidłową czynnością nerek były podobne po podaniu karwedilolu i placebo.

Karwedilol ma niewielki wpływ na stężenie katecholamin w osoczu, aldosteronu w osoczu lub stężenie elektrolitów, ale znacząco zmniejsza aktywność reninową osocza, jeśli jest podawany przez co najmniej 4 tygodnie. Zwiększa również stężenie przedsionkowego peptydu natriuretycznego.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Karwedilol jest szybko i w znacznym stopniu wchłaniany po doustnym podaniu tabletek karwedilolu o natychmiastowym uwalnianiu, przy czym dostępność bezwzględna wynosi około 25% do 35% ze względu na znaczny stopień metabolizmu pierwszego przejścia. Kapsułki COREG CR o przedłużonym uwalnianiu mają około 85% dostępności biologicznej tabletek karwedylolu o natychmiastowym uwalnianiu. W przypadku odpowiednich dawek, ekspozycja (AUC, Cmax, stężenie końcowe) karwedylolu w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu COREG CR jest równoważna ekspozycji na karwedylol w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, gdy obie substancje są podawane z pokarmem. Wchłanianie karwedylolu z produktu COREG CR jest wolniejsze i bardziej długotrwałe w porównaniu z tabletkami karwedylolu o natychmiastowym uwalnianiu, a szczytowe stężenie osiąga się po około 5 godzinach od podania. Stężenie karwedylolu w osoczu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie dawek produktu COREG CR od 10 do 80 mg. Zmienność wewnątrz- i międzyprzedmiotowa dla AUC i Cmax jest podobna w przypadku produktu COREG CR i karwedylolu o natychmiastowym uwalnianiu.

Wpływ żywności: Podawanie produktu COREG CR z wysokotłuszczowym posiłkiem powodowało zwiększenie (o ~20%) wartości AUC i Cmax w porównaniu z produktem COREGCR podawanym ze standardowym posiłkiem. Zmniejszenie AUC (o 27%) i Cmax (o 43%) obserwowano w przypadku podawania produktu COREG CR na czczo w porównaniu z podawaniem po standardowym posiłku. COREG CR należy przyjmować z jedzeniem.

W badaniu z udziałem dorosłych osób, posypanie zawartości kapsułki COREG CR jabłkiem nie miało znaczącego wpływu na całkowitą ekspozycję (AUC) w porównaniu z podaniem nienaruszonej kapsułki po standardowym posiłku, ale spowodowało zmniejszenie Cmax (18%).

Dystrybucja

Karwedilol jest w ponad 98% związany z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie osoczowo-białkowe jest niezależne od stężenia w zakresie terapeutycznym. Karwedilol jest podstawowym, lipofilnym związkiem o objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszącej około 115 L, co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek pozanaczyniowych.

Metabolizm i wydalanie

Karwedilol jest intensywnie metabolizowany. Po doustnym podaniu karwedylolu znakowanego izotopem promieniotwórczym zdrowym ochotnikom, karwedylol stanowił jedynie około 7% całkowitej radioaktywności w osoczu, mierzonej na podstawie AUC. Mniej niż 2% dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Karwedylol jest metabolizowany głównie poprzez utlenianie pierścienia aromatycznego i glukuronidację. Metabolity oksydacyjne są dalej metabolizowane przez koniugację poprzez glukuronidację i sulfację. Metabolity karwedilolu są wydalane głównie z żółcią do kału. W wyniku demetylacji i hydroksylacji przy pierścieniu fenolowym powstają 3 aktywne metabolity o aktywności blokującej receptory β.Na podstawie badań przedklinicznych, metabolit 4′-hydroksyfenylowy jest około 13 razy silniejszy od karwedylolu w działaniu blokującym receptory β.

W porównaniu z karwedylolem, 3 aktywne metabolity wykazują słabą aktywność rozszerzającą naczynia krwionośne. Stężenia aktywnych metabolitów w osoczu wynoszą około jednej dziesiątej stężeń obserwowanych dla karwedylolu, a ich farmakokinetyka jest podobna do farmakokinetyki leku macierzystego.

Karwedylol ulega stereoselektywnemu metabolizmowi pierwszego stopnia, przy czym stężenie R(+)-karwedylolu w osoczu jest około 2 do 3 razy większe niż S(-)-karwedylolu po doustnym podaniu produktu COREG CR u zdrowych osób. Klirens pozorny wynosi 90 L na h i 213 L na h odpowiednio dla R(+)- i S(-)-karwedylolu.

Głównymi enzymami P450 odpowiedzialnymi za metabolizm zarówno R(+), jak i S(-)-karwedylolu w mikrosomach ludzkiej wątroby są CYP2D6 i CYP2C9 oraz w mniejszym stopniu CYP3A4, 2C19, 1A2 i 2E1. Uważa się, że CYP2D6 jest głównym enzymem biorącym udział w 4′- i 5′-hydroksylacji karwedilolu, przy potencjalnym udziale 3A4. Uważa się, że CYP2C9 ma podstawowe znaczenie w szlaku O-metylacji S(-)-karwedilolu.

Karwedilol podlega wpływom polimorfizmu genetycznego, przy czym słabi metabolizerzy debryzochiny (marker dla cytochromuP450 2D6) wykazują od 2 do 3 razy wyższe stężenia R(+)-karwedilolu w osoczu w porównaniu z szerokimi metabolizatorami. Z kolei stężenie S(-)-karwedylolu w osoczu jest zwiększone tylko o około 20% do 25% u poormetabolizatorów, co wskazuje, że ten enancjomer jest metabolizowany przez cytochrom P450 2D6 w mniejszym stopniu niż R(+)-karwedylol. Farmakokinetyka karwedylolu nie wydaje się być inna u osób słabo metabolizujących S-mefenytoinę (pacjenci z niedoborem cytochromu P450 2C19).

Specyficzne populacje

Niewydolność serca

Po podaniu tabletek karwedylolu o natychmiastowym uwalnianiu, stężenie karwedylolu i jego enancjomerów w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększało się proporcjonalnie w zakresie dawek u osób z niewydolnością serca.W porównaniu z osobami zdrowymi, u osób z niewydolnością serca obserwowano zwiększone średnie wartości AUC i Cmax dla karwedylolu i jego enancjomerów, przy czym u 6 osób z niewydolnością serca klasy IV wg NYHA obserwowano wartości większe o 50% do 100%. Średni końcowy okres półtrwania eliminacji karwedylolu był podobny do obserwowanego u osób zdrowych.

Dla odpowiednich dawek, farmakokinetyka karwedylolu w stanie stacjonarnym (AUC, Cmax, stężenie trough) obserwowana po podaniu produktu COREG CR osobom z przewlekłą niewydolnością serca (łagodną, umiarkowaną i ciężką) była podobna do obserwowanej po podaniu tabletek karwedylolu o natychmiastowym uwalnianiu.

Nadciśnienie tętnicze

Dla odpowiednich wielkości dawek farmakokinetyka (AUC, Cmax i stężenie końcowe) obserwowana po podaniu produktu COREG CR była równoważna (±20%) z farmakokinetyką obserwowaną po podaniu tabletek karwedylolu o natychmiastowym uwalnianiu po powtórnym podaniu u osób z nadciśnieniem tętniczym.

Geriatryczne

Stężenie karwedylolu w osoczu jest średnio o około 50% większe u osób w podeszłym wieku w porównaniu z osobami młodymi po podaniu karwedylolu o natychmiastowym uwalnianiu.

Nieprawidłowa czynność wątroby

Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem produktu COREG CR u osób z zaburzeniami czynności wątroby. W porównaniu z osobami zdrowymi, u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (marskość wątroby) obserwuje się 4-7-krotne zwiększenie stężenia karwedylolu. Karwedylol jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem produktu COREG CR u osób z zaburzeniami czynności nerek. Chociaż karwedylol jest metabolizowany głównie przez wątrobę, zgłaszano zwiększenie stężenia karwedylolu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek po podaniu dawki karwedylolu o natychmiastowym uwalnianiu. Na podstawie danych dotyczących średniego AUC, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek obserwowano o około 40% do 50% większe stężenie karwedylolu w osoczu w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z prawidłową czynnością nerek. Jednakże zakresy wartości AUC były podobne w obu grupach. Zmiany średniego szczytowego stężenia w osoczu były mniej wyraźne, około 12% do 26% większe u osób z upośledzoną czynnością nerek.

Zgodnie z wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, karwedylol nie wydaje się być usuwany w znacznym stopniu przez hemodializę.

Interakcje lek-lek

Ponieważ karwedylol podlega znacznemu metabolizmowi oksydacyjnemu, na metabolizm i farmakokinetykę karwedylolu może mieć wpływ indukcja lub hamowanie enzymów cytochromu P450.

Następujące badania interakcji lekowych przeprowadzono z zastosowaniem tabletek karwedylolu o natychmiastowym uwalnianiu.

Amiodaron

W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym na 106 japońskich pacjentach z niewydolnością serca, jednoczesne podawanie małych dawek obciążających i podtrzymujących amiodaronu z karwedylolem powodowało co najmniej 2-krotne zwiększenie stężenia S(-)-karwedylolu w stanie stacjonarnym.

Cymetydyna

W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym na 10 zdrowych osobach płci męskiej, cymetydyna (1 000 mg na dobę) zwiększała AUC karwedylolu w stanie stacjonarnym o 30% bez zmiany Cmax.

Digoksyna

Po jednoczesnym podawaniu karwedylolu (25 mg raz na dobę) i digoksyny (0,25 mg raz na dobę) przez 14 dni, AUC w stanie stacjonarnym i stężenie digoksyny w stanie stacjonarnym były zwiększone odpowiednio o 14% i 16% u 12 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Gliburyd

W grupie 12 zdrowych osób, skojarzone podawanie karwedylolu (25 mg raz na dobę) i pojedynczej dawki gliburydu nie spowodowało klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej dla żadnego ze związków.

Hydrochlorotiazyd

Pojedyncza doustna dawka karwedylolu 25 mg nie zmieniła farmakokinetyki pojedynczej doustnej dawki hydrochlorotiazydu 25 mg u 12 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Podobnie, hydrochlorotiazyd nie miał wpływu na farmakokinetykę karwedylolu.

Rifampina

W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u 8 zdrowych mężczyzn, ryfampina (600 mg na dobę przez 12 dni) zmniejszyła AUC i Cmax karwedylolu o około 70%.

Torsemid

W badaniu z udziałem 12 zdrowych osób, skojarzone doustne podawanie karwedylolu w dawce 25 mg raz na dobę i torsemidu w dawce 5 mg raz na dobę przez 5 dni nie spowodowało żadnych istotnych różnic w ich farmakokinetyce w porównaniu z podawaniem tych leków oddzielnie.

Warfaryna

Karwedilol (12,5 mg dwa razy na dobę) nie miał wpływu na stosunek czasu protrombinowego w stanie stacjonarnym i nie zmieniał farmakokinetyki R(+)- i S(-)-warfaryny po jednoczesnym podaniu z warfaryną u 9 zdrowych ochotników.

Badania kliniczne

Wsparcie dla stosowania produktu COREG CR w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu łagodnej do ciężkiej niewydolności serca oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory po zawale serca opiera się na równoważności parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych (β1-blokada) pomiędzy produktem COREG CR a karwedylolem o natychmiastowym uwalnianiu.

Poniżej przedstawiono wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z zastosowaniem karwedylolu o natychmiastowym uwalnianiu w niewydolności serca i zaburzeniach czynności lewej komory po zawale mięśnia sercowego.

Niewydolność serca

W sumie 6 975 osób z łagodną do ciężkiej niewydolnością serca oceniano w kontrolowanych placebo i aktywnych badaniach karwedylolu o natychmiastowym uwalnianiu.

Niewydolność serca o nasileniu łagodnym do umiarkowanego

Karwedylol był badany w 5 wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach oraz w 1 aktywnie kontrolowanym badaniu (badanie COMET) z udziałem pacjentów z niewydolnością serca o nasileniu łagodnym do umiarkowanego.

Cztery amerykańskie wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania objęły 1094 osoby (696 randomizowanych do karwedylolu) z niewydolnością serca klasy II-III wg NYHA i frakcją wyrzutową mniejszą lub równą 0,35. Większość z nich przyjmowała naparstnicę, leki moczopędne i inhibitor ACE w momencie rozpoczęcia badania.Uczestnicy zostali przydzieleni do badań na podstawie zdolności wysiłkowej. W badaniu australijsko-nowozelandzkim, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanym placebo wzięło udział 415 uczestników (połowa z nich została przydzielona do karwedilolu o natychmiastowym uwalnianiu) z mniej nasiloną niewydolnością serca. We wszystkich protokołach wykluczono osoby, u których spodziewano się przeszczepu serca w ciągu 7,5 do 15 miesięcy obserwacji po podwójnie ślepej próbie. Wszyscy randomizowani uczestnicy tolerowali 2-tygodniowy kurs karwedylolu o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 6,25 mg dwa razy na dobę.

W każdym badaniu istniał pierwszorzędowy punkt końcowy, albo progresja niewydolności serca (1 badanie amerykańskie), albo tolerancja wysiłku fizycznego (2 badania amerykańskie spełniające cele rekrutacyjne i badanie australijsko-nowozelandzkie). W badaniach tych określono wiele drugorzędowych punktów końcowych, w tym klasyfikację NYHA, globalną ocenę pacjentów i lekarzy oraz hospitalizację z przyczyn sercowo-naczyniowych.Inne analizy, które nie zostały prospektywnie zaplanowane, obejmowały sumę zgonów i całkowitą liczbę hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych. W sytuacjach, w których pierwszorzędowe punkty końcowe badania nie wykazują istotnej korzyści z leczenia, przypisanie wartości istotności innym wynikom jest złożone, a wartości takie należy interpretować ostrożnie.

Wyniki badań amerykańskich i australijsko-nowozelandzkich są następujące:

Powolna progresja niewydolności serca: W jednym wieloośrodkowym badaniu amerykańskim (366 uczestników) pierwszorzędowym punktem końcowym była suma śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych i trwałego zwiększenia dawek leków stosowanych w niewydolności serca. Progresja niewydolności serca została zmniejszona, podczas średniej obserwacji trwającej 7 miesięcy, o 48% (P = 0,008).

W badaniu Australia-Nowa Zelandia, zgon i całkowita liczba hospitalizacji zostały zmniejszone o około 25% w ciągu 18 do 24 miesięcy. W 3 największych badaniach amerykańskich zgony i całkowita liczba hospitalizacji zostały zmniejszone o 19%, 39% i 49%, nominalnie statystycznie istotne w ostatnich 2 badaniach. Wyniki australijsko-nowozelandzkie były statystycznie graniczne.

Środki funkcjonalne: Żadne z badań wieloośrodkowych nie miało klasyfikacji NYHA jako pierwszorzędowego punktu końcowego, ale wszystkie takie badania miały go jako drugorzędowy punkt końcowy. We wszystkich badaniach stwierdzono co najmniej trend w kierunku poprawy klasy NYHA. Tolerancja wysiłku była pierwszorzędowym punktem końcowym w 3 badaniach; w żadnym z nich nie stwierdzono statystycznie istotnego efektu.

Miary subiektywne: Na jakość życia związaną ze zdrowiem, mierzoną za pomocą standardowego kwestionariusza (pierwszorzędowy punkt końcowy w 1 badaniu), karwedilol nie miał wpływu. Jednak globalne oceny pacjentów i badaczy wykazały znaczącą poprawę w większości badań.

Śmiertelność: Śmierć nie była wstępnie określonym punktem końcowym w żadnym badaniu, ale była analizowana we wszystkich badaniach. Ogólnie, w tych 4 amerykańskich badaniach śmiertelność była zmniejszona, nominalnie znacząco w 2 badaniach.

Badanie COMET

W tym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, 3 029 uczestników z niewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA (frakcja wyrzutowa lewej komory mniejsza niż 35%) randomizowano do otrzymywania karwedilolu (dawka docelowa: 25 mg dwa razy na dobę) lub winianu metoprololu o natychmiastowym uwalnianiu (dawka docelowa: 50 mg dwa razy na dobę). Średni wiek uczestników wynosił około 62 lata, 80% stanowili mężczyźni, a średnia frakcja wyrzutowa lewej komory na początku badania wynosiła 26%.Około 96% uczestników miało niewydolność serca w klasie II lub III wg NYHA.Leczenie skojarzone obejmowało diuretyki (99%), inhibitory ACE (91%), naparstnicę (59%), antagonistów aldosteronu (11%) i „statyny” obniżające stężenie lipidów (21%).Średni czas obserwacji wynosił 4,8 roku. Średnia dawka karwedilolu wynosiła 42 mg na dobę.

Badanie miało 2 pierwszorzędowe punkty końcowe: śmiertelność z przyczyn całkowitych i złożony punkt końcowy: zgon plus hospitalizacja z jakiegokolwiek powodu. Wyniki badaniaCOMET przedstawiono w tabeli 5 poniżej. Śmiertelność z powodu wszystkich przyczyn miała największe znaczenie statystyczne i była głównym czynnikiem determinującym wielkość badania. Śmiertelność z wszystkich przyczyn wynosiła 34% w grupie leczonej karwedilolem i 40% w grupie leczonej metoprololem o natychmiastowym uwalnianiu (P = 0,0017; hazard ratio = 0,83, 95% CI:0,74 do 0,93). Wpływ na śmiertelność wynikał głównie ze zmniejszenia liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Różnica między 2 grupami w odniesieniu do złożonego punktu końcowego nie była istotna (P = 0,122). Szacowana średnia przeżywalność wynosiła 8,0 lat w przypadku karwedilolu i 6,6 lat w przypadku metoprololu o natychmiastowym uwalnianiu.

Tabela 5: Wyniki badania COMET

Nie wiadomo, czy ta postać metoprololu w jakiejkolwiek dawce lub ta niska dawka metoprololu w jakiejkolwiek postaci ma jakikolwiek wpływ na przeżywalność lub hospitalizację u pacjentów z niewydolnością serca. Tak więc, to badanie wydłuża czas, w którym karwedylol wykazuje korzyści w zakresie przeżycia w niewydolności serca, ale nie jest dowodem na to, że karwedylol poprawia wyniki w porównaniu z postacią metoprololu (TOPROL-XL®) przynoszącą korzyści w niewydolności serca.

Severe Heart Failure (COPERNICUS)

W podwójnie ślepym badaniu, 2 289 osób z niewydolnością serca w spoczynku lub przy minimalnym wysiłku i frakcją wyrzutową lewej komory mniejszą niż 25% (średnio 20%), pomimo przyjmowania naparstnicy (66%), leków moczopędnych (99%) i inhibitorów ACE (89%), poddano randomizacji do placebo lub karwedilolu. Dawkę karwedilolu zwiększano od dawki początkowej 3,125 mg dwa razy na dobę do maksymalnej tolerowanej dawki lub do 25 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 6 tygodni. Większość uczestników osiągnęła dawkę docelową 25 mg. Badanie przeprowadzono w Europie Wschodniej i Zachodniej, Stanach Zjednoczonych, Izraelu i Kanadzie. Podobna liczba uczestników w każdej grupie (około 100) wycofała się podczas okresu miareczkowania.

Głównym punktem końcowym badania była śmiertelność z wszystkich przyczyn, ale śmiertelność specyficzna dla przyczyny i ryzyko zgonu lub hospitalizacji (całkowitej, sercowo-naczyniowej lub z powodu niewydolności serca) były również badane. Rozwijające się dane próbne były śledzone przez komitet monitorujący dane, a analizy śmiertelności zostały dostosowane do tych wielokrotnych spojrzeń. Badanie zostało przerwane po medianie obserwacji wynoszącej 10 miesięcy z powodu obserwowanego 35% zmniejszenia śmiertelności (z 19,7% na pacjento-rok na placebo do 12,8% na karwedilol, współczynnik zagrożenia 0,65, 95% CI: 0,52 do 0,81, P = 0,0014, dostosowany) (patrz Rycina 1).Wyniki badania COPERNICUS przedstawiono w Tabeli 6.

Tabela 6: Results of COPERNICUS Trial in Subjects withSevere Heart Failure

Figure 1: Survival Analysis for COPERNICUS(Intent-to-Treat)

Wpływ na śmiertelność był głównie wynikiem zmniejszenia częstości nagłych zgonów wśród pacjentów bez pogarszającej się niewydolności serca.

Ocena globalna pacjentów, w której porównano uczestników leczonych karwedylolem z placebo, opierała się na wstępnie określonych, okresowych samoocenach pacjentów dotyczących tego, czy stan kliniczny po leczeniu wykazywał poprawę, pogorszenie, czy brak zmian w porównaniu z wartością wyjściową. W badaniu COPERNICUS uczestnicy leczeni karwedilolem wykazali znaczącą poprawę w ocenach globalnych w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali placebo.

Protokół określał również, że oceniane będą hospitalizacje. Mniej pacjentów otrzymujących karwedilol o natychmiastowym uwalnianiu niż pacjentów otrzymujących placebo było hospitalizowanych z jakiegokolwiek powodu (372 versus 432, P = 0,0029), z powodów sercowo-naczyniowych (246 versus 314, P = 0,0003) lub z powodu pogorszenia niewydolności serca (198 versus 268, P = 0,0001).

Karwedilol o natychmiastowym uwalnianiu miał stały i korzystny wpływ na śmiertelność z wszystkich przyczyn, jak również na połączone punkty końcowe śmiertelności z wszystkich przyczyn oraz hospitalizacji (całkowitej, z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z powodu niewydolności serca) w całej badanej populacji oraz we wszystkich badanych podgrupach, w tym u mężczyzn i kobiet, osób w podeszłym wieku i osób bez podeszłego wieku, czarnych i czarnych oraz chorych na cukrzycę i osób bez cukrzycy (patrz Rycina 2).

Figura 2: Wpływ na śmiertelność w podgrupach w badaniu COPERNICUS

Mimo że w badaniach klinicznych stosowano dawkowanie dwa razy na dobę, kliniczne dane farmakologiczne i farmakokinetyczne stanowią uzasadnioną podstawę do stwierdzenia, że dawkowanie COREG CR raz na dobę powinno być odpowiednie w leczeniu niewydolności serca.

Dysfunkcja lewej komory po zawale mięśnia sercowego

CAPRICORN było badaniem z podwójnie ślepą próbą, w którym porównywano karwedylol i placebo u 1 959 pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego (w ciągu 21 dni) i frakcją wyrzutową lewej komory mniejszą lub równą 40%, z (47%) lub bez objawów niewydolności serca. Pacjenci otrzymywali karwedilol w dawce 6,25 mg dwa razy na dobę, miareczkowanej zgodnie z tolerancją do 25 mg dwa razy na dobę. Pacjenci musieli mieć skurczowe ciśnienie krwi większe niż 90 mm Hg, częstość akcji serca w pozycji siedzącej większą niż 60 uderzeń na minutę i brak przeciwwskazań do stosowania β-blokerów. Leczenie zawału obejmowało aspirynę (85%), dożylne lub doustne leki blokujące receptory beta (37%), azotany (73%), heparynę (64%), leki trombolityczne (40%) i ostrą angioplastykę (12%). Leczenie podstawowe obejmowało inhibitory ACE lub blokery receptora angiotensyny (97%), antykoagulanty (20%), leki obniżające poziom lipidów (23%) i diuretyki (34%). Charakterystyka wyjściowa populacji obejmowała średni wiek 63 lata, 74% mężczyzn, 95% rasy kaukaskiej, średnie ciśnienie tętnicze 121/74 mm Hg, 22% chorych na cukrzycę i 54% z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie. Średnia dawka karwedilolu wynosiła 20 mg dwa razy na dobę; średni czas obserwacji wynosił 15 miesięcy.

Śmiertelność z wszystkich przyczyn wynosiła 15% w grupie placebo i 12% w grupie karwedilolu, co wskazuje na zmniejszenie ryzyka o 23% u osób leczonych karwedilolem (95% CI: 2% do 40%, P = 0,03), jak pokazano na rycinie 3. Wpływ na śmiertelność w różnych podgrupach przedstawiono na rycinie 4. Prawie wszystkie zgony były sercowo-naczyniowe (które zostały zmniejszone o 25% przez karwedilol), a większość z tych zgonów była nagła lub związana z niewydolnością pompy (oba typy zgonów zostały zmniejszone przez karwedilol). Inny punkt końcowy badania, śmiertelność całkowita i hospitalizacja z wszystkich przyczyn, nie wykazał istotnej poprawy.

W grupie leczonej karwedilolem zaobserwowano również istotne zmniejszenie o 40% śmiertelnego lub niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego (95% CI: 11% do 60%, P = 0,01). Podobne zmniejszenie ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego obserwowano również w metaanalizie kontrolowanych placebo badań karwedylolu w niewydolności serca.

Rycina 3: Analiza przeżycia dla badania CAPRICORN(Intent-to-Treat)

Rycina 4: Effects on Mortality for Subgroups inCAPRICORN

Mimo że w badaniach klinicznych stosowano dawkowanie dwa razy na dobę, kliniczne dane farmakologiczne i farmakokinetyczne stanowią uzasadnioną podstawę do stwierdzenia, że jednodniowe dawkowanie produktu COREG CR powinno być odpowiednie w leczeniu zaburzeń czynności lewej komory po zawale mięśnia sercowego.

Nadciśnienie tętnicze

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, 8-tygodniowym badaniu oceniano działanie obniżające ciśnienie krwi produktu COREG CR w dawce 20 mg, 40 mg i 80 mg raz na dobę u 338 osób z nadciśnieniem tętniczym (rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej większe lub równe 90 i mniejsze niż równe 109 mm Hg). Z 337 osób, które można było ocenić, 273 osoby (81%) ukończyły badanie. Spośród 64 (19%) uczestników wycofanych z badania, 10 (3%) z powodu działań niepożądanych, 10 (3%) z powodu braku skuteczności; pozostałych 44 (13%) wycofało się z innych powodów. Średni wiek uczestników badania wynosił około 53 lata, 66% stanowili mężczyźni, a średnie skurczowe ciśnienie tętnicze (SBP) i DBP w pozycji siedzącej na początku badania wynosiły odpowiednio 150 mm Hg i 99 mm Hg.Miareczkowanie dawki odbywało się w odstępach 2-tygodniowych.

Statystycznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego mierzonego za pomocą 24-godzinnego ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia tętniczego (ABPM) obserwowano po każdej dawce produktu COREG CR w porównaniu z placebo. Odjęte od placebo średnie zmiany średniego SBP/DBP w stosunku do wartości wyjściowej wynosiły -6,1/-4,0 mm Hg, -9,4/-7,6 mm Hg i -11,8/-9,2 mm Hg odpowiednio dla dawek COREG CR 20 mg, 40 mg i 80 mg.Średnie zmiany średniego SBP/DBP (średnia z godzin 20-24) od poziomu wyjściowego, po odjęciu placebo, wynosiły -3,3/-2,8 mm Hg, -4,9/-5,2 mm Hg i -8,4/-7,4 mm Hg odpowiednio dla produktu COREG CR 20 mg, 40 mg i 80 mg. Stosunek stężenia końcowego do stężenia szczytowego (3 do 7 h), skorygowanego placebo, wynosił około 0,6 dla produktu COREG CR 80 mg. W tym badaniu ocena 24-godzinnego monitorowania ABPM wykazała statystycznie istotne obniżenie ciśnienia krwi podczas stosowania produktu COREG CR przez cały okres dawkowania (ryc. 5).

Figura 5: Zmiany od linii podstawowej w skurczowym i rozkurczowym ciśnieniu krwi mierzonym przez 24-godzinny ABPM

Karwedylol o natychmiastowym uwalnianiu badano w 2 badaniach kontrolowanych placebo, w których stosowano dawkowanie dwa razy na dobę, w całkowitych dawkach dobowych wynoszących od 12.W tych i innych badaniach dawka początkowa nie przekraczała 12,5 mg. Przy dawce 50 mg na dobę COREG obniżał ciśnienie krwi w pozycji siedzącej (12-godzinne) o około 9/5,5 mm Hg; przy dawce 25 mg na dobę efekt ten wynosił około 7,5/3,5 mm Hg. Porównanie ciśnienia tętniczego krwi od dołu do szczytu wykazało, że stosunek reakcji na ciśnienie tętnicze od dołu do szczytu wynosił około 65%. Częstość akcji serca spadła o około 7,5 uderzeń na minutę przy dawce 50 mg na dobę. Ogólnie rzecz biorąc, podobnie jak w przypadku innych β-blokerów, reakcje były mniejsze u osób rasy czarnej niż u osób rasy innej niż czarna. Nie było różnic w odpowiedzi związanych z wiekiem lub płcią. Zależnej od dawki odpowiedzi na ciśnienie tętnicze towarzyszył zależny od dawki wzrost działań niepożądanych.

Nadciśnienie tętnicze z cukrzycą typu 2

W podwójnie ślepym badaniu (GEMINI) karwedylol, dodany do inhibitoraACE lub blokera receptora angiotensyny, oceniano w populacji z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym i dobrze kontrolowaną cukrzycą typu 2. Średnia wartość HbA1c na początku badania wynosiła 7,2%. COREG miareczkowano do średniej dawki 17,5 mg dwa razy na dobę i utrzymywano przez 5 miesięcy. COREG nie miał niekorzystnego wpływu na kontrolę glikemii, na podstawie pomiarów HbA1c (średnia zmiana w stosunku do linii podstawowej 0,02%, 95% CI: -0,06 do 0,10, P = NS) .