Czy powinniśmy leczyć gorączkę? I jak to robić?

Temperatura docelowa

Zaproponowano różne podejścia do leczenia gorączki:

• Kontrola gorączki w przypadku jej wystąpienia: leczenie podawane, gdy temperatura przekracza wcześniej zdefiniowany próg

• Ścisłe unikanie gorączki: temperatura utrzymywana poniżej progu gorączki

• Ścisłe utrzymywanie normotermii: TTM z predefiniowanym zakresem normotermii, np. 36-37 °C.

Brak konsensusu co do definicji gorączki, mnogość sytuacji klinicznych i niedostatek badań utrudniają wyznaczenie celów dla praktyki klinicznej w zakresie czasu leczenia, szybkości indukcji normotermii, docelowej temperatury i czasu trwania leczenia.

W przypadku pacjentów z OHCA pewne dane można wyciągnąć z badania TTM 33 versus 36 °C . Po 4-godzinnym okresie przeznaczonym na osiągnięcie docelowej temperatury, 95% pacjentów w grupie 36°C miało temperaturę ciała poniżej 37,5°C przez pierwsze 24 h. Leczenie pyreksji w tej populacji może zatem odpowiadać ścisłemu utrzymaniu temperatury ciała poniżej 37,5°C. Czy ścisła normotermia jest lepsza od strategii, która ma na celu kontrolowanie gorączki przy >37,5 °C, gdy już wystąpi, pozostaje do zbadania.

W badaniu „Eurotherm”, ewolucja temperatury rdzenia ciała pokazuje, że w grupie kontrolnej pacjenci byli ściśle utrzymywani przy 37 °C, co może odpowiadać „standardowej” normotermii w TBI .

W wstrząsie septycznym, kontrola gorączki z TTM 36,5-37 °C przez okres 48 h okazała się korzystna . W analizie post hoc sprawdzono związek między różnymi progami temperatury a śmiertelnością. Czas spędzony z temperaturą rdzenia ciała poniżej 38,4°C w ciągu pierwszych 48 h był najbardziej dyskryminujący. Rodzi to pytanie, czy ścisłe unikanie gorączki mogłoby być wystarczające do uzyskania podobnych korzyści.

Skuteczność i ryzyko metod przeciwgorączkowych

Do kontroli gorączki można stosować środki przeciwgorączkowe, głównie paracetamol i NLPZ, oraz fizyczne metody chłodzenia. Chłodzenie za pomocą urządzeń powierzchniowych jest zwykle preferowane do kontroli gorączki, podczas gdy metody wewnątrznaczyniowe są częściej ograniczone do hipotermii terapeutycznej. Wlewy zimnych płynów są łatwe do podania i niedrogie, ale ta strategia naraża pacjentów na niepotrzebne rozszerzenie objętości i nie pozwala na precyzyjną kontrolę temperatury.

Środki przeciwgorączkowe działają na punkt nastawczy podwzgórza. Aby były skuteczne, integralność układu termoregulacji powinna być nienaruszona. Wyjaśnia to, dlaczego środki przeciwgorączkowe są zwykle nieskuteczne w kontroli gorączki w ostrym urazie mózgu. Chłodzenie obniża temperaturę poprzez usunięcie ciepła bez obniżenia punktu nastawienia, co naraża pacjenta na odruchowe drżenie. Te różne mechanizmy mają przeciwstawny wpływ na wazotoniczność. Spadek punktu nastawienia temperatury promuje rozszerzenie naczyń krwionośnych w celu zwiększenia utraty ciepła, podczas gdy chłodzenie indukuje wazokonstrykcję. U pacjentów z sepsą skutkuje to inną ewolucją średniego ciśnienia tętniczego .

Metody zarządzania temperaturą były głównie badane w kontekście indukcji hipotermii i zostały obszernie omówione w innym miejscu . W przypadku leczenia gorączki, wybór między metodami nie został jeszcze określony na podstawie solidnych dowodów, ale raczej według kryteriów klinicznych (wymienionych w tabeli 2).

Metody farmakologiczne

Paracetamol

Paracetamol jest najczęściej podawanym lekiem przeciwgorączkowym w praktyce klinicznej . W porównaniu z placebo lub brakiem leczenia, różnica w temperaturze ciała zwykle osiąga istotność statystyczną, choć jest ona umiarkowana o niepewnym znaczeniu klinicznym. U pacjentów z urazem mózgu, standardowa dawka (3 g/dobę) paracetamolu jest często zgłaszana jako nieskuteczna. Uzasadniało to zwiększenie dawki do 6 g/dobę, tj. powyżej zalecanej maksymalnej dawki dobowej 4 g. Wykazano, że ta wyższa dawka obniża temperaturę ciała o 0,3°C w ciągu 4 h w porównaniu z placebo. W badaniu „PAIS”, paracetamol podawany drogą dojelitową w dawce 6 g/dobę u pacjentów z udarem mózgu powodował średnią temperaturę ciała istotnie niższą niż w przypadku placebo. Różnica ta była ograniczona do 0,26°C (95% CI 0,18-0,31) w ciągu 24 h. Należy zauważyć, że w badaniu tym nie stwierdzono poprawy wyników dzięki zastosowaniu paracetamolu. Ostatnio w pilotażowym badaniu w TBI nie wykazano istotnego obniżenia temperatury ciała mimo stosowania dożylnego paracetamolu w dawce 6 g/dobę. Połączenie 1 g paracetamolu i 800 mg ibuprofenu było badane pod kątem zdolności do kontrolowania gorączki u 79 pacjentów neurologicznego oddziału intensywnej terapii. Obniżenie temperatury było silniejsze w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali sam paracetamol.

W badaniu „HEAT” przeprowadzonym w sepsie skuteczność dożylnego podawania paracetamolu w dawce 4 g/dobę była rozczarowująca w porównaniu z placebo. Chociaż statystycznie istotne w ciągu pierwszych trzech dni leczenia, maksymalna różnica między średnimi temperaturami dobowymi została odnotowana w dniu 1, z różnicą między grupami wynoszącą 0,48 °C (95% CI -0,59 do -0,36), tylko. Ta niewielka różnica może być związana z brakiem skuteczności paracetamolu lub szybką spontaniczną normalizacją temperatury w grupie placebo. Negatywny wynik tego badania można tłumaczyć niewystarczającą różnicą temperatur. Oprócz właściwości przeciwgorączkowych, paracetamol jest antyoksydantem. W kontrolowanym placebo badaniu II fazy, obejmującym 40 pacjentów z ciężką sepsą, stwierdzono zmniejszenie stresu oksydacyjnego związanego z hemoglobiną bezkomórkową podczas stosowania paracetamolu. Wszystkie te ostatnie badania pokazują, że paracetamol jest dobrze tolerowany, jeśli wykluczy się pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Bezpieczeństwo stosowania paracetamolu należy ocenić u pacjentów z wyższym ryzykiem niedokrwiennej niewydolności wątroby i z niedociśnieniem tętniczym.

Non-steroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

NSAID są regularnie stosowane na oddziałach intensywnej terapii pomimo braku odpowiedniej oceny bezpieczeństwa. NLPZ mają dobrze znany profil działań niepożądanych, w tym hipotensję, upośledzenie czynności wątroby i nerek, zatrzymanie sodu i wody, krwawienie z przewodu pokarmowego i zaburzenia czynności płytek krwi. W celu uniknięcia niektórych z tych działań zaproponowano stosowanie małych dawek diklofenaku w ciągłej infuzji. W małym badaniu RCT, wlew małej dawki był wystarczający do kontrolowania gorączki u pacjentów z urazem mózgu z mniejszą liczbą epizodów gorączki w porównaniu z grupą standardowego dawkowania bolusa. W badaniu RCT obejmującym 79 pacjentów neurologicznych oddziałów intensywnej terapii stwierdzono podobny profil temperatury po podaniu pojedynczej dawki ibuprofenu w porównaniu z paracetamolem. W sepsie, NLPZ były badane pod kątem ich zdolności do modulowania odpowiedzi zapalnej. Chociaż gorączka nie była kryterium włączenia do badania, obserwowano efekt przeciwgorączkowy w porównaniu z placebo. U 40 pacjentów leczonych loraksykamem maksymalna różnica w temperaturze między grupami wynosiła ≈0,6°C po 24 godzinach leczenia. W przełomowym badaniu nad ibuprofenem, NLPZ pozwalał na szybsze obniżenie temperatury z maksymalną różnicą między grupami wynoszącą ≈0,9°C. Podobne wyniki i działania niepożądane obserwowano w przypadku stosowania NLPZ i placebo. Niemniej jednak, stosowanie NLPZ powinno być odradzane w sepsie do czasu przeprowadzenia dalszych ocen bezpieczeństwa. NLPZ stanowią wyraźne ryzyko pogorszenia rozwoju ciężkich zakażeń.

Metody niefarmakologiczne

Dostępne są obecnie różne powierzchniowe i wewnątrznaczyniowe automatyczne urządzenia chłodzące umożliwiające ścisłą kontrolę temperatury. W przypadku stosowania w celu indukcji i utrzymania normotermii, główną zaletą urządzeń automatycznych jest unikanie hipotermii. Urządzenia automatyczne są droższe, ale zmniejszają obciążenie pracą pielęgniarską.

Powierzchniowe urządzenia chłodzące

Dostępne są trzy główne typy powierzchniowych urządzeń chłodzących: koce z obiegiem powietrza, koce z obiegiem wody i pokryte hydrożelem poduszki z obiegiem wody. Nie ma dowodów na poparcie stosowania wentylatorów do kontroli temperatury. Wentylatory są zwykle uważane za pomocne w zapewnieniu komfortu pacjenta, ale mogą wywoływać dreszcze .

W przypadku gorączkujących pacjentów OIT, koce z obiegiem powietrza wydają się mniej skuteczne w indukcji normotermii w porównaniu z innymi urządzeniami do chłodzenia powierzchniowego . Dla utrzymania normotermii wszystkie urządzenia do chłodzenia powierzchniowego były równoważne. W dwóch mniejszych badaniach uzyskano przeciwstawne wyniki wskazujące na lepszą kontrolę przy użyciu koców do cyrkulacji powietrza. W RCT obejmującym 53 pacjentów neurologicznych oddziałów intensywnej terapii, poduszki z obiegiem wody wykazały znacznie szybszą indukcję normotermii z lepszą kontrolą w porównaniu z konwencjonalnymi kocami chłodzącymi z obiegiem wody. W przypadku poduszek częściej występowały dreszcze (39 versus 8%). Tolerancja wszystkich urządzeń do chłodzenia powierzchniowego wydaje się być akceptowalna z bardzo niewielką liczbą zgłoszonych powikłań związanych z urazami skóry.

Wewnątrznaczyniowe urządzenia chłodzące

Do zarządzania temperaturą dostępnych jest wiele urządzeń do dożylnej wymiany ciepła. Chłodzenie wewnątrznaczyniowe było początkowo oceniane pod kątem hipotermii terapeutycznej. Niektóre kontrolowane badania są teraz dostępne u pacjentów z ostrym uszkodzeniem mózgu zarządzanym z kontrolowaną normotermią. Oczywistą wadą jest związane z nimi ryzyko, które prawdopodobnie jest podobne do tego związanego z inwazyjnym centralnym dostępem naczyniowym.

W 296 neurologicznych pacjentach OIT randomizowanych do otrzymania leczenia gorączki albo przez cewnik do wymiany ciepła albo przez paracetamol plus koc chłodzący, obciążenie gorączką było znacząco zmniejszone przy użyciu wewnątrznaczyniowego chłodzenia bez więcej zdarzeń niepożądanych. Występowanie dreszczy było rzadkie (3,7%), ale wszyscy pacjenci byli wentylowani i uspokojeni. W badaniu RCT obejmującym 102 pacjentów z chorobą naczyniowo-mózgową również wykazano znaczące zmniejszenie obciążenia gorączką przy zastosowaniu chłodzenia wewnątrznaczyniowego w porównaniu z NLPZ i kocem z cyrkulacją wody. Ogólna częstość występowania infekcji była znacząco wyższa w przypadku chłodzenia wewnątrznaczyniowego w porównaniu z lekiem przeciwgorączkowym i chłodzeniem powierzchniowym. Czy to było związane z inwazyjnym urządzeniem albo, ostatecznie, z lepszą kontrolą pyrexia ze zmniejszonymi obronami gospodarza potrzebuje być badane dalej.

Renal replacement terapie nie są typowo wskazane dla kontroli temperatury ale, w pacjentach wymagających nerkowego wsparcia, oni przyczyniają się do utraty ciepła i uczestniczą w kontroli pyrexia. Ujemny bilans cieplny może poprawić tolerancję hemodynamiczną poprzez lepsze napięcie naczyń krwionośnych. Terapie nerkozastępcze mogą stanowić czynnik zakłócający w badaniach porównawczych dotyczących kontroli temperatury.

Tolerancja termiczna chłodzenia

Każde obniżenie temperatury rdzenia i/lub temperatury obwodowej spowoduje skurcz naczyń krwionośnych, po którym wystąpią dreszcze. W warunkach prawidłowych i gorączkowych dreszcze rozpoczynają się przy temperaturze rdzenia ciała wynoszącej ≈1,5 °C poniżej punktu nastawy podwzgórza. Temperatura skóry odpowiada za około 20 % termoregulacji, a zimny stres może wywoływać dreszcze, podczas gdy temperatura rdzenia pozostaje stała. Niektóre badania donoszą o mniejszym dreszczu przy chłodzeniu wewnątrznaczyniowym, ale wyniki są niespójne .

Chłodzenie pacjentów z podwyższonym punktem nastawienia temperatury będzie promować odruch drżenia w celu wytworzenia ciepła i przeciwdziałania obniżeniu temperatury rdzenia. Drżenie nie tylko utrudnia kontrolę termiczną, ale jego koszt metaboliczny jest znaczny. Chłodzenie obudzonych pacjentów septycznych zwiększa VO2 nawet o 60%. Dreszcze sprzyjają również reakcji stresowej układu krążenia i układu oddechowego oraz zwiększają stres metaboliczny mózgu. Unikanie dreszczy jest zatem kluczowym elementem procedury chłodzenia. Podawanie środka przeciwgorączkowego w celu obniżenia punktu nastawienia temperatury przed rozpoczęciem chłodzenia jest powszechnie stosowaną praktyką, ale wydaje się być nieskuteczne .

Zaproponowano farmakologiczne i niefarmakologiczne postępowanie w przypadku wystąpienia dreszczy. Biorąc pod uwagę wskazania do chłodzenia, wiele z tych procesów chorobowych występuje u pacjentów, którzy już otrzymują pewną formę sedacji. Lekkie znieczulenie obniża próg drżenia i stanowi najskuteczniejszy sposób zapobiegania mu oraz osiągnięcia celu, jakim jest zmniejszenie VO2 i stresu sercowo-naczyniowego. U pacjentów przytomnych korzyść z leczenia pyreksji za pomocą chłodzenia powinna być wyraźnie oceniona w stosunku do ryzyka stresu metabolicznego i mózgowego wywołanego przez dreszcze, zwłaszcza biorąc pod uwagę, że dreszcze mogą występować bez żadnych objawów klinicznych i mogą być wykryte tylko przez monitorowanie VO2 .

Metody farmakologiczne kontra metody niefarmakologiczne

Metaanaliza 11 badań rozważała farmakologiczne kontra niefarmakologiczne leczenie przeciwgorączkowe z miarami wyników w postaci docelowej temperatury i efektów hemodynamicznych . Stwierdzono, że chłodzenie wewnątrznaczyniowe w przeciwieństwie do powierzchniowego dawało lepsze wyniki temperatury docelowej, chociaż istniał nieistotny trend w kierunku wyższej śmiertelności. Tylko trzy małe badania składały się z porównania metod farmakologicznych i niefarmakologicznych, dla których analiza była niejednoznaczna .

W sepsie, trzy największe RCTs porównywały ibuprofen , paracetamol i chłodzenie powierzchniowe przeciwko placebo lub bez leczenia. Maksymalne różnice temperatur między grupami wynosiły odpowiednio 0,6 °C w dniu 1, 0,9 °C po 10 godzinach i 1,6 °C po 12 godzinach. Chociaż dane te są niejednoznaczne, mogą sugerować, że kontrolowanie gorączki za pomocą chłodzenia powierzchniowego jest bardziej skuteczne niż za pomocą środków przeciwgorączkowych.