W poszukiwaniu terapii dla COVID-19, wielu badaczy skupia swoją uwagę na specyficznym białku, które pozwala wirusowi infekować ludzkie komórki. Nazywane „receptorem” enzymu konwertującego angiotensynę 2 lub ACE2, białko to stanowi punkt wejścia dla koronawirusa, umożliwiając mu wczepianie się i infekowanie szerokiej gamy ludzkich komórek. Czy to może być kluczowe w leczeniu tej choroby?
Jesteśmy naukowcami z doświadczeniem w farmakologii, biologii molekularnej i biochemii, z silnym zaangażowaniem w stosowanie tych umiejętności do odkrywania nowych terapii dla chorób człowieka. W szczególności, wszyscy trzej autorzy mają doświadczenie w badaniu sygnalizacji angiotensyny w różnych warunkach chorobowych, biochemicznej ścieżki, która wydaje się być centralna w COVID-19. Oto kilka kluczowych kwestii do zrozumienia, dlaczego tak wiele uwagi poświęca się temu białku.
- Czym jest receptor ACE2?
- Gdzie w organizmie można go znaleźć?
- Jaka jest normalna rola ACE2 w organizmie?
- Czy każdy ma taką samą liczbę ACE2 na swoich komórkach?
- Czy ilość receptorów określa, czy ktoś choruje bardziej czy mniej?
- Które narządy są najciężej uszkodzone przez SARS-CoV-2?
- Czym są inhibitory ACE? Czy są one możliwym sposobem leczenia lub profilaktyki SARS-CoV-2?
- Nowe badanie kliniczne testuje inhibitor ACE przeciwko SARS-CoV-2
Czym jest receptor ACE2?
ACE2 jest białkiem znajdującym się na powierzchni wielu typów komórek. Jest to enzym, który generuje małe białka – poprzez rozcinanie większego białka angiotensynogenu – które następnie przechodzą do regulowania funkcji w komórce.
Używając kolczastego białka na swojej powierzchni, wirus SARS-CoV-2 wiąże się z ACE2 – jak klucz włożony do zamka – przed wejściem i infekcją komórek. Stąd, ACE2 działa jako komórkowe drzwi – receptor – dla wirusa, który powoduje COVID-19.
Gdzie w organizmie można go znaleźć?
ACE2 jest obecny w wielu typach komórek i tkanek, w tym w płucach, sercu, naczyniach krwionośnych, nerkach, wątrobie i przewodzie pokarmowym. Jest obecna w komórkach nabłonkowych, które wyściełają niektóre tkanki i tworzą bariery ochronne.
Wymiana tlenu i dwutlenku węgla między płucami i naczyniami krwionośnymi zachodzi w poprzek tej nabłonkowej wyściółki w płucach. ACE2 jest obecny w nabłonku w nosie, jamie ustnej i płucach. W płucach, ACE2 występuje w dużych ilościach na pneumocytach typu 2, ważnym typie komórek obecnych w komorach w płucach zwanych pęcherzykami płucnymi, gdzie tlen jest wchłaniany, a dwutlenek węgla uwalniany.
Jaka jest normalna rola ACE2 w organizmie?
ACE2 jest istotnym elementem biochemicznej ścieżki, która jest krytyczna dla regulacji procesów takich jak ciśnienie krwi, gojenie się ran i zapalenie, zwanej ścieżką układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).
ACE2 pomaga modulować wiele działań białka zwanego angiotensyną II (ANG II), które zwiększa ciśnienie krwi i stan zapalny, zwiększając uszkodzenie wyściółki naczyń krwionośnych i różne rodzaje urazów tkanek. ACE2 przekształca ANG II w inne cząsteczki, które przeciwdziałają skutkom ANG II.
Of greatest relevance to COVID-19, ANG II może zwiększać stan zapalny i śmierć komórek w pęcherzykach płucnych, które są krytyczne dla doprowadzania tlenu do organizmu; te szkodliwe efekty ANG II są zmniejszane przez ACE2.
Gdy wirus SARS-CoV-2 wiąże się z ACE2, uniemożliwia ACE2 wykonywanie jego normalnej funkcji regulowania sygnalizacji ANG II. Tak więc, działanie ACE2 jest „zahamowane”, usuwając hamulce z sygnalizacji ANG II i czyniąc więcej ANG II dostępnym do uszkadzania tkanek. To „zmniejszone hamowanie” prawdopodobnie przyczynia się do obrażeń, szczególnie płuc i serca, u pacjentów z COVID-19.
Czy każdy ma taką samą liczbę ACE2 na swoich komórkach?
Nie. ACE2 jest obecny u wszystkich ludzi, ale jego ilość może się różnić u poszczególnych osób i w różnych tkankach i komórkach. Niektóre dowody sugerują, że poziom ACE2 może być wyższy u pacjentów z nadciśnieniem, cukrzycą i chorobą wieńcową serca. Badania wykazały, że brak ACE2 (u myszy) jest związany z poważnym uszkodzeniem tkanki w sercu, płucach i innych tkankach.
Czy ilość receptorów określa, czy ktoś choruje bardziej czy mniej?
To jest niejasne. Wirus SARS-CoV-2 wymaga ACE2 do infekowania komórek, ale dokładny związek między poziomami ACE2, infekcyjnością wirusa i ciężkością infekcji nie są dobrze zrozumiane.
Nawet tak, oprócz zdolności do wiązania wirusa SARS-CoV-2, ACE2 ma działanie ochronne przed urazem tkanki, przez łagodzenie patologicznych skutków ANG II.
Gdy ilość ACE2 jest zmniejszona, ponieważ wirus zajmuje receptor, osoby mogą być bardziej podatne na ciężką chorobę z COVID-19. To jest ponieważ dość ACE2 jest dostępny by ułatwić wirusowe wejście ale spadek w dostępnym ACE2 przyczynia się do więcej ANG II-mediowanego urazu. W szczególności, zmniejszenie ACE2 zwiększy podatność na zapalenie, śmierć komórek i niewydolność narządów, zwłaszcza w sercu i płucach.
Które narządy są najciężej uszkodzone przez SARS-CoV-2?
Płuca są głównym miejscem uszkodzenia przez infekcję SARS-CoV-2, która powoduje COVID-19. Wirus dociera do płuc po dostaniu się do nich przez nos lub usta.
ANG II napędza uszkodzenie płuc. Jeśli występuje spadek aktywności ACE2 (ponieważ wirus wiąże się z nim), to ACE2 nie może rozłożyć białka ANG II, co oznacza, że jest go więcej, aby wywołać stan zapalny i uszkodzenia w organizmie.
Wirus wpływa również na inne tkanki, które wyrażają ACE2, w tym serce, gdzie może wystąpić uszkodzenie i zapalenie (zapalenie mięśnia sercowego). Uszkodzeniu mogą ulec również nerki, wątroba i przewód pokarmowy. Miejscem uszkodzenia mogą być również naczynia krwionośne.
W ostatniej pracy naukowej argumentowaliśmy, że kluczowym czynnikiem określającym ciężkość uszkodzeń u pacjentów z COVID-19 jest nieprawidłowo wysoka aktywność ANG II.
Czym są inhibitory ACE? Czy są one możliwym sposobem leczenia lub profilaktyki SARS-CoV-2?
Angiotensin converting enzyme (ACE, aka ACE1) jest innym białkiem, występującym również w tkankach takich jak płuca i serce, gdzie obecny jest ACE2. Leki, które hamują działania ACE1 nazywane są inhibitorami ACE. Przykładami tych leków są ramipryl, lisinopryl i enalapryl. Leki te blokują działanie ACE1, ale nie ACE2. ACE1 napędza produkcję ANG II. W efekcie, ACE1 i ACE2 mają związek „yin-yang”; ACE1 zwiększa ilość ANG II, podczas gdy ACE2 zmniejsza ilość ANG II.
By hamować ACE1, inhibitory ACE zmniejszają poziom ANG II i jego zdolność do zwiększania ciśnienia krwi i uszkodzenia tkanek. Inhibitory ACE są powszechnie przepisywane pacjentom z nadciśnieniem tętniczym, niewydolnością serca i chorobami nerek.
Inna powszechnie przepisywana klasa leków, blokery receptora angiotensyny (ARBs, np. losartan, walsartan, itp.) mają podobne działanie do inhibitorów ACE i mogą być również przydatne w leczeniu COVID-19.
Dowody na ochronny efekt inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny u pacjentów z COVID-19 zostały wykazane w ostatniej pracy, której współautorem jest jeden z nas – dr Loomba.
Nie istnieją dowody sugerujące profilaktyczne stosowanie tych leków; nie zalecamy czytelnikom przyjmowania tych leków w nadziei, że zapobiegną one COVID-19. Pragniemy podkreślić, że pacjenci powinni przyjmować te leki wyłącznie zgodnie z zaleceniami dostawcy usług medycznych.
Nowe badanie kliniczne testuje inhibitor ACE przeciwko SARS-CoV-2
We współpracy z multidyscyplinarną grupą badaczy, dr. Loomba zainicjował wieloośrodkowe (randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo) badanie kliniczne w celu zbadania skuteczności ramiprylu – inhibitora ACE – w porównaniu z placebo w zmniejszeniu śmiertelności, przyjęcia na oddział intensywnej terapii lub potrzeby wentylacji mechanicznej u pacjentów z COVID-19.
.