Dializa albuminowa z zastosowaniem systemu recyrkulacji adsorbentu molekularnego (MARS) w leczeniu encefalopatii wątrobowej w niewydolności wątroby | Annals of Hepatology

Wprowadzenie

Oostra niewydolność wątroby (ALF) i ostra-przewlekła niewydolność wątroby (AoCLF) mogą być przyczyną zgonu nawet u 90% pacjentów, a w grupie osób, które przeżyły, zmniejszenie 5-letniej oczekiwanej długości życia o 50% po każdym zdarzeniu u pacjenta z marskością wątroby.1 Przyjmuje się, że jest to wtórne do nagromadzenia toksyn, masywnego procesu zapalnego, który powstaje w martwiczo zmienionej wątrobie2 oraz zmian krzepnięcia i hemodynamicznych, które ostatecznie prowadzą do śmiertelnych powikłań, w tym zespołu wątrobowo-nerkowego, encefalopatii wątrobowej (HE), obrzęku mózgu, ciężkiego niedociśnienia, krwawienia i zakażeń oportunistycznych.

Do ostatnich lat leczenie ALF opierało się na leczeniu etiologii, monitorowaniu, leczeniu wspomagającym i ortotopowym przeszczepieniu wątroby. Jednak nie wszyscy pacjenci są kandydatami do przeszczepu, a nawet w odpowiedniej populacji do 70% chorych umiera w oczekiwaniu na dawcę.3,4 Dlatego też badano kilka metod pozaustrojowego wspomagania wątroby w celu znalezienia odpowiednika hemodializy, który mógłby pełnić rolę pomostu do czasu przeszczepu lub tymczasowego wsparcia dla niewydolnego narządu do czasu, gdy będzie on w stanie samodzielnie powrócić do zdrowia. Doprowadziłoby to do zmniejszenia zachorowalności, śmiertelności i kosztów związanych z ALF.5

Biorąc pod uwagę wyjątkowe funkcje pełnione przez wątrobę, role, które muszą spełniać urządzenia do sztucznego wspomagania wątroby, to: usuwanie toksyn (takich jak amoniak i aminokwasy aromatyczne), synteza białek osocza (w tym czynników krzepnięcia i albumin)2 oraz odwrócenie masywnego procesu zapalnego, który jest wynikiem działania cytokin i mediatorów wytwarzanych przez martwiczo zmienioną wątrobę.

Obecnie znane systemy wspomagania wątroby można podzielić na biosztuczne (z udziałem żywych hepatocytów) i niekomórkowe lub sztuczne. Te ostatnie obejmują plazmaferezę, hemodializę, hemofiltrację i hemoperfuzję. Ostatnio opracowane systemy wykorzystują hemodiabsorpcję (hemodializa w połączeniu z adsorpcją przy użyciu węgla drzewnego lub albuminy), takie jak system recyrkulacji adsorbentu molekularnego,6,7 który jest przedmiotem naszego przeglądu.

Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS)

MARS, znany również jako albuminowa dializa pozaustrojowa, został po raz pierwszy zastosowany w 1993 roku. Obecnie składa się on z elementów do pozaustrojowej techniki nerkozastępczej oraz adsorpcji. W tym celu zawiera układ trójobwodowy: jeden w bezpośrednim kontakcie z krwią pacjenta, drugi osadzony w roztworze albuminy i ostatni obejmujący funkcje hemodializy i hemofiltracji (zastępujący funkcję nerek).8 Wymaga zatem standardowej maszyny dializacyjnej do sterowania obiegiem dializatu oraz dodatkowego urządzenia (monitora) do sterowania i monitorowania zamkniętego obiegu albumin.

Fizjologiczną podstawą, na której opracowano MARS, jest fakt, że w wyniku uszkodzenia wątroby wiele procesów zależnych od wątroby (takich jak cykl mocznikowy i metabolizm białek) jest upośledzonych w ALF lub AoCLF. Ponieważ wiele toksycznych produktów, które gromadzą się w organizmie (większość z nich wiąże się z albuminami w osoczu), wiąże się z rozwojem dysfunkcji narządów końcowych,9 selektywne usuwanie takich substancji z krwi powinno prowadzić do redystrybucji ich metabolitów. To z kolei powinno zapobiegać ich toksycznemu działaniu, a tym samym poprawiać wyniki kliniczne pacjentów.10

Mechanizm działania

Mechanizm MARS został opracowany w celu wspierania funkcji detoksykacyjnej wątroby bez wpływania na jej funkcje metaboliczne lub syntetyczne. Dlatego działanie tego systemu podzielono na dwa etapy.

• –

  Pierwszy etap.Wykorzystując heparynę jako antykoagulant dla całego systemu, krew uzyskana z dostępu żylnego jest dializowana przez błonę nieprzepuszczalną dla albuminy z szybkością przepływu 150-250 mL/min. Obieg albuminowy zawiera roztwór albuminy o stężeniu 20-25% w obiegu zamkniętym, w którym recyrkulowana jest stała objętość roztworu.11,12

Toksyny związane z albuminą są rekrutowane przez gradient stężenia. Błona jest nieprzepuszczalna dla substancji o masie cząsteczkowej powyżej 50 kDa; dlatego albumina, α-1 glikoproteina, α-1 antytrypsyna, α-2 makroglobulina, transferyna i białka transportera hormonów krążą z powrotem do pacjenta.13

• –

  Drugi etap.Uzyskany ultrafiltrat przechodzi przez obwód hemodializy, gdzie usuwane są wszystkie toksyny rozpuszczalne w wodzie, a następnie wraca do krwiobiegu pacjenta. Dializat przechodzi przez trzeci przedział zawierający buforowany wodorowęglanem dializat, po czym przepływ kontynuowany jest do dwóch sekwencyjnych kolumn: pierwszej zawierającej niepowlekany węgiel drzewny i drugiej zawierającej żywicę anionowymienną.10

Dzięki właściwościom systemu, terapia MARS może ekstrahować co najmniej dwie grupy związków: substancje związane z albuminami i rozpuszczalne w wodzie. Skuteczność systemu w depuratyzacji bilirubiny pośredniej, kwasów tłuszczowych, związków aromatycznych oraz leków o wysokim powinowactwie do albumin (teofilina) lub białek (fenol) została potwierdzona w wielu badaniach in vitro, na zwierzętach i w badaniach klinicznych.13Na rycinie 1 przedstawiono schemat działania systemu, a w tabeli 1 zestawiono elementy dializowane za pomocą MARS.

Znajomość mechanizmu działania tej terapii jest ważna, aby wiedzieć, kiedy jej stosowanie jest właściwe. Saliba, i wsp. zaproponowali kilka wskazań do stosowania terapii MARS, które zestawiono w tabeli 2.14

Kliniczna ocena MARS

Sen, i wsp.15,16,17 przeprowadzili kilka badań analizujących skuteczność MARS, znajdując interesujące wyniki związane z większą deprywacją midazolamu i fentanylu. Stwierdzili również, że obserwowane zmniejszenie stężenia amoniaku po terapii MARS było skorelowane z ciśnieniem wewnątrzczaszkowym i zwiększeniem ciśnienia perfuzyjnego mózgu, natomiast zmniejszenie stężenia tlenku azotu w osoczu było skorelowane z poprawą stabilności hemodynamicznej.

Przeprowadzono również kilka badań, w których porównywano terapię medyczną ze wspomaganiem wątroby (MARS). Laleman i wsp.18 przeprowadzili jedno z tych badań i stwierdzili, że u chorych z AoCLF MARS dawał lepsze wyniki niż terapia medyczna w zakresie zmiennych hemodynamicznych, takich jak średnie ciśnienie tętnicze, objętość minutowa serca i obwodowy opór naczyniowy. Donati i wsp.,19 wykazali również, że ten sposób leczenia był korzystny u chorych z marskością wątroby bez przezskórnego wewnątrzwątrobowego zespolenia portosystemowego, u których obserwowano zmniejszenie oporu śledzionowego i nerkowego przepływu krwi oraz wzrost wrotnego przepływu krwi, obwodowego oporu naczyniowego i średniego ciśnienia tętniczego. Wykazano również poprawę innych cech biochemicznych i klinicznych, takich jak hiperbilirubinemia, świąd wtórny20 i HE,21 oraz funkcji układu krążenia i nerek u pacjentów z ALF22.

Nawet w przypadkach z ALF i pozytywnymi kryteriami do przeszczepu,23 terapia MARS była zadowalająco tolerowana i powodowała znaczącą poprawę w zakresie poziomu encefalopatii, bilirubiny sprzężonej i międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, a najczęstszymi powikłaniami były hipotensja po terapii (10%), która była odwracalna po podaniu leków rozszerzających objętość, oraz małopłytkowość (6%). Oba powikłania są uważane za jedne z najczęstszych związanych z tą formą terapii. W badaniu odnotowano również wczesną koagulację MARS i trudności techniczne w 4% przypadków.

Wagholikar, i wsp.,24 również analizowali skuteczność terapii MARS u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby oczekujących na przeszczep i stwierdzili, że jest ona dość skutecznym pomostem do zdarzenia chirurgicznego, zmniejszając stężenie mocznika, kreatyniny, bilirubiny i amoniaku. Zaproponowali również, że poprawa hemodynamiczna wraz ze zmniejszeniem stężenia cholestatyny i toksyn w surowicy pozwoliła na przyspieszenie regeneracji przeszczepu, poprawiając jednocześnie rokowanie u pacjentów po przeszczepie. Ten ostatni wniosek został poparty przez prospektywne badanie pilotażowe koordynowane przez Choi, et al.,25 które objęło 10 pacjentów z niewydolnością wątroby: 5 otrzymało tylko terapię MARS, 2 otrzymało tylko przeszczep, a pozostałych 3 otrzymało zarówno MARS, jak i przeszczep. Pierwszych 7 pacjentów, którzy otrzymali tylko MARS lub tylko przeszczep, niestety zmarło w ciągu pierwszych 2 tygodni badania, natomiast pozostałych 3, którzy otrzymali obie terapie, przeżyło ten okres. Należy jednak wspomnieć, że badania przeprowadzone u krytycznie chorych pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową wykazały, że mimo iż terapia MARS jest dobrze tolerowana, nie ma ona istotnego wpływu na śmiertelność pacjentów.26

W odniesieniu do analizy śmiertelności Kjaergard i wsp.27 dokonali systematycznego przeglądu sztucznych i biosztucznych systemów wspomagania i stwierdzili, że śmiertelność istotnie różniła się między stosowaniem któregokolwiek z tych systemów a terapią medyczną w przypadkach AoCLF, ale nie znaleźli istotnej różnicy w ALF.

Lemoine i wsp.28 opisali przypadek leczenia ciężarnej kobiety z trudnym do opanowania świądem, u której kwas dezoksycholowy był przeciwwskazany ze względu na jego właściwości teratogenne. Stwierdzili oni zadowalającą poprawę obrazu klinicznego. Wu i Wang opisali również przypadek zatrucia Amanitą w czasie ciąży, który był leczony tą formą terapii z zachęcającymi wynikami. Obie te grupy badaczy doszły do wniosku, że MARS jest bezpieczny w populacji ciężarnych.29

Terapia MARS wykazała wątpliwe wyniki w odniesieniu do jej wpływu na mediatory stanu zapalnego. W niektórych badaniach stwierdzono, że zmniejszenie stężenia cytokin prozapalnych, takich jak interleukina (IL)- 8 i IL-6 po terapii jest korzystne dla postępu klinicznego chorych. Wiadomo jednak, że okres półtrwania cytokin jest krótki, a ich produkcja szybka, dlatego ta poprawa kliniczna może być raczej wtórna do mniejszego tempa produkcji cytokin niż bezpośrednią odpowiedzią na MARS.30 Niemniej jednak poprawa kliniczna u chorych jest niepodważalna.

W odniesieniu do skuteczności kosztowej leczenia przeprowadzono badanie porównujące pogorszenie encefalopatii i funkcji wątroby wraz ze śmiertelnością wewnątrzszpitalną u 12 chorych z marskością i uszkodzeniem wątroby leczonych MARS oraz u 11 chorych w podobnym stanie leczonych medycznie. Sześciu pacjentów z grupy kontrolnej i tylko 1 z grupy MARS zmarło podczas hospitalizacji. W badaniu stwierdzono również, że zespół wątrobowo-nerkowy, encefalopatia, ciężka hipotensja i zaburzenia hydroelektrolityczne występowały częściej w grupie kontrolnej niż w grupie leczonej terapią wspomagającą wątrobę. Mimo że każda sesja MARS kosztowała 2500 dolarów, koszt w przeliczeniu na jednego ocalałego był o 4000 dolarów niższy niż w grupie kontrolnej. Dlatego stwierdzono, że terapia ta była bardziej efektywna kosztowo.31 Kantola i wsp.,32 również stwierdzili, że efektywność kosztowa była większa w przypadku MARS, chociaż istniały kwestie techniczne, które należało przeanalizować przed wyciągnięciem ostatecznych wniosków. Niemniej jednak, ponieważ przeprowadzono bardzo niewiele badań analizujących ten system, należy zauważyć, że większość z nich dochodzi do tych samych wniosków.

Ecefalopatia wątrobowa

Ecefalopatia wątrobowa (HE) to spektrum zaburzeń neuropsychiatrycznych, które można zaobserwować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby po wykluczeniu innych zaburzeń anatomicznych i metabolicznych, które mogą występować w ostrych, ostrych-na-przewlekłych lub przewlekłych chorobach. Stan ten jest odwracalny i charakteryzuje się globalną depresją funkcji ośrodkowego układu nerwowego. Mimo że patogeneza HE nie jest do końca poznana, wcześniej uważano, że bezpośrednią przyczyną HE jest nadciśnienie śródczaszkowe spowodowane obrzękiem mózgu wywołanym przez ALF. Jednak ostatnie badania dały podstawy do wysunięcia hipotezy, że amoniak odgrywa kluczową rolę w fizjopatologii, choć mogą w niej uczestniczyć także inne substancje.33

Kliniczne cechy HE obejmują zaburzenia neuropsychiatryczne i motoryczne, które obejmują upośledzenie pamięci krótkotrwałej, spowolnienie czasu reakcji, słabą koncentrację, opóźnienie psychoruchowe i zaburzenia czucia, aż do bardziej widocznych klinicznie objawów neurologicznych, które mogą obejmować dezorientację, stupor i śpiączkę.34 Kryteria West Haven pozwalają na stratyfikację HE na różne stopnie (1-4) w zależności od cech klinicznych (tab. 3). Należy wspomnieć, że istnieje również inna klasyfikacja oparta na etiologii: