META ANALIZA SIECIOWA
Przeglądy systematyczne i metaanalizy randomizowanych badań kontrolowanych (RCT’s) znajdują się na szczycie hierarchii medycyny opartej na dowodach i są niezbędnymi narzędziami w podkreślaniu skuteczności interwencji. Możesz obejrzeć film o tym, jak oceniać przegląd systematyczny i metaanalizę.
Cele metaanalizy to:
- Rozwiązanie sprzecznych wniosków poprzez zbadanie jakości, uczestników i interwencji
- Zwiększenie mocy dla głównych punktów końcowych i analiz podgrup. Jest to szczególnie ważne w przypadku badań klinicznych, ponieważ wiele randomizowanych badań kontrolowanych ma małą liczebność próby, która nie pozwala na wyciągnięcie ostatecznych wniosków na temat pozytywnego lub negatywnego efektu interwencji.
- Wyostrzenie granic wielkości efektu w przypadku pozytywnych
badań, ponieważ metaanaliza zbliża się do prawdziwej wielkości efektu w populacji wraz ze wzrostem liczebności próby. (Zwiększenie precyzji) - Odpowiedzieć na nowe pytania i rozwinąć nowe hipotezy
Chalmers, który odegrał kluczową rolę w rozwoju metaanalizy w 1988 roku podkreślił znaczenie metaanaliz, które później doprowadziły do zmiany praktyki w kierunku antykoagulacji u pacjentów z ostrym zawałem serca.
Przykładem silnie pozytywnego efektu w metaanalizie jest zastosowanie dożylnej streptokinazy u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Oszczędność życia wykazywano w małych badaniach przez co najmniej pięć lat, zanim zostało to potwierdzone w bardzo dużym badaniu znanym jako GISSI.
Interesujące jest również to, że dożylna streptokinaza jest rzadko stosowana w Stanach Zjednoczonych, w przeciwieństwie do lidokainy. Domyślam się, że powodem jest to, że lekarze nie lubią widzieć, jak ich pacjenci krwawią i lubią widzieć, jak arytmia znika w wyniku czegoś, co zrobili.
Nie są w stanie zauważyć, że w pierwszym przypadku ratują życie jednego do dwóch dodatkowych pacjentów z każdych 100 przyjętych z powodu ostrego zawału serca i ewentualnie tracą jednego lub dwóch w drugim przypadku. Indywidualny lekarz nie jest w stanie zauważyć tego rodzaju redukcji lub wzrostu śmiertelności. Taka jest więc użyteczność metaanalizy. (Chalmers, 1988)
Network Meta-Analysis (NMA) and Multiple Treatment Comparisons (MTC) of RCT’s
NMA’s and MTC’s have been introduced to facilitate indirect comparisons of multiple interventions that have not been studied in head to head studies.
Są one przydatne z następujących powodów:
- Pozwalają na wizualizację większej liczby dowodów
- Pozwalają na oszacowanie względnej skuteczności wszystkich interwencji
- Pozwalają na uszeregowanie interwencji
NMA opierają się jednak na pewnych założeniach, które należy wziąć pod uwagę przy interpretacji wyników.
- Założenie o podobieństwie – badania w NMA powinny być podobne (nie powinny różnić się istotnie statystycznie) pod względem badanej populacji, projektu, miar wyników i modyfikatorów efektu (charakterystyka pacjenta i badania, np. czas trwania obserwacji, wiek, ciężkość choroby, nawroty itp.).
- Założenie homogeniczności – Nie powinna istnieć istotna heterogeniczność pomiędzy wynikami badań w porównaniach parami.
- Założenia spójności i przechodniości – Nie może istnieć istotna rozbieżność lub niespójność pomiędzy dowodami bezpośrednimi i pośrednimi.
KTO I CO BADANO?
Strategia wyszukiwania
Strategia wyszukiwania obejmowała podwójnie zaślepione randomizowane badania kontrolowane, które zidentyfikowano w elektronicznych bazach danych przy użyciu następujących terminów wyszukiwania: depress, dysthmi, adjustment disorder, mood disorder, affective disorder lub affective symptoms.
Przeszukiwanie elektronicznych baz danych uzupełniono ręcznym wyszukiwaniem (np. w ClinicalTrials.gov) opublikowanych, niepublikowanych i trwających RCT w międzynarodowych rejestrach badań, na stronach internetowych agencji dopuszczających leki do obrotu oraz w kluczowych czasopismach naukowych z danej dziedziny.
Badacze skontaktowali się ze wszystkimi firmami farmaceutycznymi wprowadzającymi do obrotu leki przeciwdepresyjne i poprosili o dodatkowe niepublikowane informacje dotyczące zarówno badań przed-, jak i porejestracyjnych, ze szczególnym uwzględnieniem leków przeciwdepresyjnych drugiej generacji.
Kontaktowali się również z autorami badań i producentami leków, aby uzupełnić niekompletne raporty z oryginalnych prac lub dostarczyć dane do niepublikowanych badań.
Powyższa strategia wyszukiwania została zastosowana w celu zmniejszenia ryzyka błędu publikacji, który jest istotnym źródłem błędu w metaanalizach.
Sześciu badaczy niezależnie wybierało badania i oceniało je pod kątem ryzyka błędu. (Minimalizuje błąd informacyjny)
Włączono wszystkie leki przeciwdepresyjne drugiej generacji, które są obecnie zatwierdzone w USA, Europie i Japonii:
- Atypowe – Agomelatyna, bupropion i mirtazapina
- SSRI – Citalopram, escitalopram, fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna, sertralina i vilazodon
- SNRI – Desvenlafaxine, duloxetine, levomilnacipran, milnacipran, wenlafaksyna i wortioksetyna
- NARI – reboksetyna
- SARI – trazodon i nefazodon
- trójcykliczne – amitryptylina i klomipramina
Dowiedz się więcej o powyższych lekach przeciwdepresyjnych.
Cele badania
Ten przegląd systematyczny i metaanaliza sieciowa miały na celu ocenę skuteczności i akceptowalności poszczególnych leków oraz porównanie ich z placebo lub innym aktywnym lekiem przeciwdepresyjnym w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych.
- Wyniki główne
- Odsetek odpowiedzi był mierzony liczbą pacjentów, u których nastąpiło zmniejszenie o ≥50% w wystandaryzowanej skali oceny obserwatora
- .Skala oceny
- Akceptowalność była mierzona odsetkiem pacjentów, którzy przerwali leczenie
- Drugorzędowe wyniki
- Punktowy wynik depresji
- Współczynnik remisji
- Wyniki leczenia
- Proporcja pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych
Analiza danych
Sumaryczny iloraz szans jest powszechnie stosowanym wskaźnikiem do określania wielkości efektu ryzyka choroby w badaniach epidemiologicznych.
Wartości ilorazu szans często towarzyszy odpowiadający mu opis jakościowy, taki jak standaryzowana średnia różnica (SMD), aby umożliwić czytelnikom zrozumienie siły obliczanego związku.
Aby dalej umieścić to w kontekście, SMD (lub Cohen’s d) jest obliczeniem mocy, które daje efekt wielkości między dwiema grupami.
Wartości SMD i wielkość efektu
- 0,2 – mały
- 0,5 – średni
- 0,8 – duży
JAKIE SĄ WYNIKI?
W latach 1979-2016 do tej metaanalizy włączono 522 (421 opublikowanych badań klinicznych, 86 badań niepublikowanych i 15 przekazów osobistych) podwójnie zaślepionych RCT. W sumie do badania włączono 116 477 pacjentów. Średni wiek pacjentów wynosił 44 lata, a 62,3% stanowiły kobiety.
Skuteczność
Szerokość linii jest proporcjonalna do liczby przeprowadzonych badań porównujących dwa sposoby leczenia. Fluoksetyna i paroksetyna mają najwięcej badań w porównaniu z placebo. Wielkość kółek odzwierciedla liczbę uczestników w badaniach. Zatem placebo ma największą liczbę uczestników w badaniach.
Ranking leków przeciwdepresyjnych pod względem skuteczności
- Wszystkie leki przeciwdepresyjne okazały się skuteczniejsze niż placebo z sumarycznym ilorazem szans (CI) wynoszącym od 2,13 (1,89-2,4) do 1.37 (1,16-1,63) odpowiednio dla amitryptyliny i reboksetyny.
- Agomelatyna, amitryptylina, escitalopram, mirtazapina, paroksetyna, wenlafaksyna i wortioksetyna miały sumaryczny iloraz szans od 1,19 do 1,96 i zostały ocenione jako najbardziej skuteczne w porównaniu z innymi środkami.
- Fluoksetyna, fluwoksamina, reboksetyna i trazodon, z drugiej strony, zostały ocenione jako najmniej skuteczne z sumarycznym ilorazem szans wynoszącym od 0,51 do 0,84.
Punkty uczenia się i interpretacja:
- Współczynnik szans równy 1 oznacza brak różnicy między leczeniem a komparatorem.
- Więc iloraz szans 1,10 oznaczałby 10% większe prawdopodobieństwo efektu dla leczenia vs komparator.
- Współczynnik szans 2,13 na korzyść leczenia oznaczałby, że istnieje 113% większe prawdopodobieństwo odpowiedzi z leczeniem niż komparatorem. (W uproszczeniu leczenie podwaja szanse na odpowiedź)
Przedział ufności (CI)
- Przedział ufności to przedział, w którym mieści się prawdziwa wielkość efektu.
- Więc 95% CI wynoszący 1.89-2,4 oznacza, że można mieć 95% pewności, że prawdziwa wielkość efektu leży w przedziale od 1,89 do 2,4.
- Jest to wynik istotny statystycznie, ponieważ przedział nie przekracza wartości braku efektu, która wynosi 1.
Dowiedz się więcej o ilorazie szans i przedziałach ufności.
Akceptowalność
Ranking leków przeciwdepresyjnych pod względem akceptowalności
- Agomelatyna i fluoksetyna miały mniejszą liczbę rezygnacji z leczenia, na co wskazuje sumaryczny iloraz szans (CI) wynoszący 0,84 (0,72-0,97) i 0,88 (0,80-0.96), podczas gdy klomipramina miała najwięcej zgłoszeń rezygnacji (1,30 (1,01-1,68)).
- Agomelatyna, citalopram, escitalopram, fluoksetyna, sertralina i wortioksetyna miały sumaryczny iloraz szans w zakresie od 0,43 do 0.77 i zostały ocenione jako bardziej akceptowalne niż inne środki.
- Amitryptylina, klomipramina, duloksetyna, fluwoksamina, reboksetyna, trazodon i wenlafaksyna miały najwyższe wskaźniki rezygnacji z leczenia z sumarycznym ilorazem szans wynoszącym od 1.30 do 2,32.
Punkty uczenia się i interpretacja:
- Współczynnik szans 0,84 w odniesieniu do porzucenia wskazuje na zmniejszone ryzyko porzucenia leku.
- To zmniejszone ryzyko można określić ilościowo za pomocą wzoru (Zmniejszenie ryzyka = 1- Współczynnik szans) = 1-0,84 = 0,16, co odpowiada zmniejszonemu o 16% ryzyku porzucenia leku w porównaniu z placebo.
Wyniki z badań head to head
- Agomelatyna, amitryptylina, escitalopram, mirtazapina, paroksetyna, wenlafaksyna, i wortioksetyna były skuteczniejsze niż inne leki przeciwdepresyjne (OR w zakresie od 1-19 do 1-96), natomiast fluoksetyna, fluwoksamina, reboksetyna i trazodon należały do najmniej skutecznych leków (OR w zakresie od 0-51 do 0-84).
- Pod względem akceptowalności agomelatyna, citalopram, escitalopram, fluoksetyna, sertralina i wortioksetyna były lepiej tolerowane niż inne leki przeciwdepresyjne (OR w zakresie od 0-43 do 0-77), podczas gdy amitryptylina, klomipramina, duloksetyna, fluwoksamina, reboksetyna, trazodon i wenlafaksyna były lekami przeciwdepresyjnymi związanymi z najwyższymi wskaźnikami rezygnacji z leczenia.
SILNE STRONY I OGRANICZENIA
Silne strony:
- Wszechstronne i najbardziej obszerne z dotychczasowych badań porównujących 21 leków przeciwdepresyjnych z placebo z udziałem 117 000 pacjentów
- Przeprowadzono poszukiwania opublikowanych i niepublikowanych dowodów
- Badano wiele wyników oprócz skuteczności, np.np. remisja, zmiana objawów nastroju, efekty modyfikatorów, takie jak sponsoring, schemat dawkowania, efekty nowości itp.
- Badania typu head to head były syntetyzowane oddzielnie w celu informowania o praktyce klinicznej
Ograniczenia:
1.Wielkości efektów były mniejsze w nowszych i większych badaniach kontrolowanych placebo niż w starszych i mniejszych, co może być wskaźnikiem stronniczości.
Oszacowane różnice między lekami były mniejsze w badaniach kontrolowanych placebo niż w badaniach typu head-to-head. Istnieje kilka potencjalnych wyjaśnień, ponieważ wiele czynników było związanych z wyższymi wskaźnikami odpowiedzi na placebo, takich jak współczynnik randomizacji i oczekiwanie otrzymania aktywnego leczenia, otoczenie terapeutyczne lub częstotliwość wizyt w badaniu.
W naszym zbiorze danych stwierdziliśmy, że odpowiedź na ten sam lek przeciwdepresyjny była średnio mniejsza, a rezygnacja z leczenia bardziej prawdopodobna w badaniach kontrolowanych placebo niż w badaniach head-to-head. Ponadto, w przypadku tego samego leku i tego samego prawdopodobieństwa otrzymania placebo, większe wskaźniki porzucenia wszystkich przyczyn były związane z niższą odpowiedzią na leczenie. Zastosowanie metody ostatniej obserwacji przeniesionej w przód (LOCF) do imputowania brakujących danych dotyczących wyników mogło wpłynąć na oszacowanie efektu leczenia.
Objawy depresji mają tendencję do spontanicznej poprawy w czasie i zjawisko to przyczynia się do wysokiego odsetka osób odpowiadających na placebo w badaniach leków przeciwdepresyjnych. Pacjenci losowo przypisani do aktywnego leku w podwójnie ślepej próbie kontrolowanej placebo mogą opuścić badanie wcześniej niż w badaniach typu head-to-head, ponieważ mogą podejrzewać, że zostali przydzieleni do grupy placebo, a nie do grupy interwencyjnej.
Leki przeciwdepresyjne zwykle osiągają pełny efekt dopiero po tygodniach leczenia; dlatego uczestnicy, którzy odpadli wcześniej, mają tendencję do gorszych odpowiedzi niż ci, którzy pozostają na leczeniu, które są przenoszone do końca badania przez analizę LOCF. Ostatecznym wynikiem może być niedoszacowanie prawdziwej skuteczności aktywnego leku.
2.Ryzyko błędu systematycznego:
Ponieważ poszczególne badania są randomizowanymi badaniami kontrolowanymi (RCT’s), krytyczne źródła błędu systematycznego obejmują :
- nieodpowiednie procedury ukrywania przydziału (selection bias)
- słabe generowanie losowych sekwencji (confounding bias)
- nieodpowiednie zaślepienie (measurement bias)
- Attrition bias
- Selektywne raportowanie wyników badań klinicznych. Turner i wsp. wykazali, że selektywne raportowanie wyników badań nad lekami przeciwdepresyjnymi ma niekorzystne konsekwencje dla badaczy, uczestników badania, pracowników służby zdrowia i pacjentów.
9% (46 badań) oceniono jako obarczone dużym ryzykiem stronniczości
73% (380 badań) oceniono jako obarczone umiarkowanym ryzykiem stronniczości
18% (96 badań) oceniono jako obarczone małym ryzykiem stronniczości
Wcześniejsze badania wykazały, że w badaniach sponsorowanych przez firmy farmaceutyczne istnieje około pięciokrotnie większe prawdopodobieństwo zgłaszania pozytywnych wyników.
W tym NMA zgłoszono, że firmy farmaceutyczne sponsorowały 78% cytowanych badań. Jednak finansowanie przez przemysł nie wiązało się z istotnymi różnicami pod względem odsetka odpowiedzi lub rezygnacji.
3. Badacze nie byli w stanie ocenić potencjalnie ważnych klinicznych i demograficznych czynników modyfikujących odpowiedź na leczenie na poziomie indywidualnego pacjenta, takich jak wiek, płeć, nasilenie objawów lub czas trwania choroby.
4. Pacjenci z depresją oporną na leczenie i psychotyczną oraz ze współistniejącą ciężką chorobą medyczną zostali wykluczeni z badania, dlatego wyników badania nie można odnieść do tych grup klinicznych.
5. Istotne klinicznie wyniki, takie jak globalne funkcjonowanie, nie zostały określone ilościowo.
6. Włączone badania trwają krótko, stąd wyniki dotyczące skuteczności i działań niepożądanych nie mogą być ekstrapolowane na dłuższe okresy czasu.
7. Stronniczość publikacji może nadal istnieć pomimo prób uzyskania wszystkich opublikowanych i niepublikowanych dowodów, ponieważ znaczna ilość informacji nie jest dostępna publicznie.
8. Nie można również jednoznacznie wykluczyć wielokrotnej tendencyjności publikacji.
THE BIG PICTURE
This NMA represents the largest and most comprehensive evaluation of the efficacy and acceptability of antidepressants in the acute treatment of depression.
The study shows that all antidepressants as a group are more efficacy than placebo in adults with major depressive disorder and the summary effect sizes were modest (0.30).
Wyników dotyczących skuteczności i akceptowalności nie można jednak uogólniać na poszczególne podgrupy kliniczne, takie jak depresja oporna na leczenie, depresja psychotyczna lub osoby ze współistniejącą ciężką chorobą.
W badaniu STAR*D wykazano wcześniej, że tylko 1/3 pacjentów zareaguje na leczenie po wstępnym zastosowaniu leku przeciwdepresyjnego, a oporność na leczenie nie jest rzadkością.
Co więcej, istnieje znaczna heterogenność mechanizmów działania leków przeciwdepresyjnych, która wpływa na skuteczność i tolerancję.
W związku z tym istotne jest, aby klinicyści „dopasowywali” lek przeciwdepresyjny do odpowiednich cech klinicznych i dążyli do zminimalizowania działań niepożądanych, przyjmując model wspólnego podejmowania decyzji.
Następujące artykuły należy czytać w połączeniu z niniejszą NMA w celu uzyskania informacji na temat najlepszej praktyki klinicznej: Mechanizm działania 21 leków przeciwdepresyjnych w tym badaniu oraz Wytyczne RANZCP dotyczące postępowania w depresji.
QUIZ
.