EMBL – European Molecular Biology Laboratory

Często zadawane pytania dotyczące projektu Pan-Cancer

• Czym jest projekt Pan-Cancer?
• Jakie były cele projektu Pan-Cancer?
• Dlaczego projekt Pan-Cancer był potrzebny?
• Które instytucje były wiodące?
• Jakie nowotwory były badane?
• Jakie były trudności techniczne w analizie danych?
• Skąd pochodziły dane?
• Jaki jest główny wniosek z projektu Pan-Cancer?
• Co jeszcze ujawnił projekt Pan-Cancer?
• Jak wyniki pomogą w badaniach nad rakiem?
• Jak projekt Pan-Cancer pomoże pacjentom chorym na raka?
• Jakie są następne kroki?

Czym jest projekt Pan-Cancer?

Projekt ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes, znany jako projekt Pan-Cancer, to międzynarodowa współpraca mająca na celu identyfikację wspólnych wzorców mutacji w ponad 2600 całych genomach nowotworowych pochodzących z Międzynarodowego Konsorcjum Genomu Raka (ICGC) i Atlasu Genomu Raka (TCGA). Opiera się on na wcześniejszych pracach tych inicjatyw, które skupiały się głównie na regionach genomu kodujących białka.

Jakie były cele projektu Pan-Cancer?

Celem projektu Pan-Cancer jest zrozumienie zmian genomowych w wielu formach raka na całym świecie, w celu umożliwienia dalszych badań nad przyczynami, zapobieganiem, diagnozowaniem i leczeniem nowotworów.

Zmiany DNA mogą być dziedziczone (znane jako zmiany germinalne) lub mogą pojawiać się w trakcie życia danej osoby (zmiany somatyczne). W ramach projektu Pan-Cancer badano oba rodzaje zmian w DNA komórek nowotworowych. Naukowcy badali miejsca regulacyjne (regiony genomu, które wpływają na aktywność innych genów), niekodujące RNA (cząsteczki, które mogą pełnić funkcje takie jak regulowanie ekspresji genów) oraz wielkoskalowe zmiany strukturalne w genomie.

Dlaczego projekt Pan-Cancer był potrzebny?

Projekt Pan-Cancer jest największą, najbardziej wszechstronną analizą genomów nowotworowych do tej pory. Aby zrozumieć złożone zmiany w genomie, które mogą prowadzić do rozwoju raka, potrzebna była ogromna ilość danych. Można to było osiągnąć jedynie poprzez współpracę i dzielenie się danymi. W ramach projektu przeanalizowano prawie każdy genom nowotworowy z całego świata, który był publicznie dostępny w momencie rozpoczęcia projektu.

Jakie były wiodące instytucje?

Projekt Pan-Cancer był wynikiem współpracy ponad 1300 naukowców i klinicystów z 37 krajów i ponad 70 instytucji. W skład naukowego komitetu sterującego weszli przedstawiciele pięciu wiodących instytucji: European Molecular Biology Laboratory, Ontario Institute for Cancer Research, Broad Institute of MIT and Harvard, Wellcome Sanger Institute oraz University of California, Santa Cruz.

Które nowotwory były badane?

W ramach projektu Pan-Cancer przebadano 38 różnych typów nowotworów pochodzących od ponad 2658 dawców. Badanie obejmowało:

• Raki ośrodkowego układu nerwowego (CNS) (glioblastoma, medulloblastoma, oligodendroglioma, pilocytic astrocytoma, i czerniak złośliwy)

• Rak skóry

• Rak dróg żółciowych

• Rak pęcherza moczowego

.

• Rak jelita grubego

• Rak przełyku

• Rak wątroby

• Rak płuca (hepatocellular carcinoma, połączony rak wątrobowokomórkowy/rak kolczystokomórkowy, rak wątrobowokomórkowy fibrolamellarny, gruczolakorak, gruczolakorak in situ, gruczolakorak śluzowaty, rak płaskonabłonkowy; rak podstawnokomórkowy

• Rak trzustki (adenocarcinoma, acinar cell cancer, mucinous adenocarcinoma, adenosquamous cancer, rak neuroendokrynny)

• Rak prostaty

• Rak żołądka

• Rak tarczycy

• Rak kości (osteoblastoma, osteofibrous dysplasia, chondroblastoma, chrondromyxoid fibroma, adamantinoma, chordoma, osteosarcoma, leiomyosarcoma, liposarcoma)

• Rak szyjki macicy (adenocarcinoma, squamous cell carcinoma)

• Rak głowy/szyi

• Rak nerki (gruczolakorak, typ chromofobowy; gruczolakorak, typ jasnokomórkowy; gruczolakorak, typ brodawkowaty)

• Rak limfoidalny (Burkitta, rozlany z dużych komórek B, pęcherzykowy, strefy brzeżnej, po przeszczepie, przewlekła białaczka limfocytowa)

• Rak mieloidalny (ostra białaczka szpikowa, przewlekła białaczka mielomonocytowa, zespół mielodysplastyczny z sideroblastami pierścieniowymi, niezbędna trombocytopenia, policytemia vera, mielofibroza)

• Rak jajnika

• Rak macicy

• Rak piersi (rak przewodowy naciekający, rak rdzeniasty, gruczolakorak śluzowy, rak mikropapilarny przewodowy, rak zrazikowy)

Jakie były trudności techniczne w analizie danych?

Całkowity zbiór danych ponad 5000 genomów od 2658 dawców (dwie próbki na dawcę: jedna z raka, jedna ze zdrowej komórki) stworzył 800 terabajtów danych. Obliczenia były wykonywane w chmurze lub na wysokowydajnych klastrach obliczeniowych dostarczonych przez różne instytucje. Zestawy danych zostały następnie połączone, aby umożliwić przeprowadzenie konkretnych badań z wykorzystaniem połączonych danych.

Skąd pochodziły dane?

Wszystkie genomy wykorzystane w projekcie Pan-Cancer zostały wcześniej zebrane na potrzeby innych projektów. Naukowcy przetworzyli dane całych genomów 2658 dawców z 48 projektów nowotworowych na całym świecie.

Jaki jest główny wniosek z projektu Pan-Cancer?

W ramach projektu Pan-Cancer zbadano naturę i konsekwencje zmian DNA w nowotworach, w całym genomie, zarówno w genach kodujących białka, jak i w obszarach DNA, które nie kodują białek. To czyni projekt Pan-Cancer najbardziej wszechstronną analizą przeprowadzoną do tej pory niekodujących regionów genomów nowotworowych.

Głównym wnioskiem jest to, że genom nowotworowy jest skończony i możliwy do poznania, ale ogromnie skomplikowany. Dzięki połączeniu sekwencjonowania całego genomu nowotworowego z zestawem narzędzi analitycznych, możliwe jest scharakteryzowanie każdej zmiany genetycznej występującej w nowotworze. Obejmuje to wszystkie procesy, które wygenerowały te zmiany, wszystkie szlaki biologiczne, na które wpłynęły zmiany, rodzaje komórek, które pierwotnie uległy transformacji, a nawet kolejność kluczowych wydarzeń w historii życia nowotworu.

Co jeszcze ujawnił projekt Pan-Cancer?

Pierwsza fala wyników została opublikowana w ponad 20 publikacjach naukowych w Nature i powiązanych z nim czasopismach. Najważniejsze publikacje naukowe obejmują:

• Naukowcy z EMBL prezentują narzędzie do wielkoskalowej analizy danych genomowych z wykorzystaniem chmury obliczeniowej.Więcej tutaj.

• Lider grupy EMBL Jan Korbel omawia wyzwania związane z pracą z zestawami danych ponad granicami państw. Więcej tutaj.

• Badacze, w tym naukowcy z EMBL-EBI, stworzyli największy i najbardziej wszechstronny katalog specyficznych dla nowotworów mutacji RNA, który ujawnia nowe spojrzenie na genom nowotworowy. Więcej tutaj.

• Analiza całych genomów nowotworowych dostarczyła kluczowych spostrzeżeń na temat genetycznych czynników wywołujących raka. Więcej tutaj.

• Naukowcy odkryli, że masywne rearanżacje genomowe, które występują w procesie znanym jako chromotrypsja, są znacznie bardziej powszechne w nowotworach niż wcześniej sądzono. Chromotrypsja (lub „roztrzaskiwanie chromosomów”) jest procesem mutacyjnym, w którym duże odcinki chromosomów ulegają dużym rearanżacjom genomowym w wyniku pojedynczego katastrofalnego zdarzenia. Pełne zrozumienie, w jaki sposób te zmiany napędzają ewolucję genomu nowotworowego i jakie mechanizmy molekularne są zaangażowane w ich powstawanie, jest ważnym krokiem w kierunku zrozumienia ewolucji genomu nowotworowego. Więcej tutaj.

• Analizując progresję nowotworu, naukowcy odkryli, że wiele nowotworów ma typowy, przewidywalny wynik w ich wczesnych wzorcach mutacji. Odkryli również, że mutacje, które napędzają progresję raka, zdarzają się lata, a nawet dekady przed diagnozą. Więcej tutaj.

Jak wyniki pomogą w badaniach nad rakiem?

Projekt Pan-Cancer ustanowił ogromny zasób dla społeczności naukowej; zasób, który będzie stanowił podstawę trwającego rozwoju metod analizy, zapewni poligon doświadczalny dla nowych pomysłów dotyczących rozwoju raka i będzie działał jako punkt odniesienia dla porównania przyszłych badań sekwencjonowania.

Dane Pan-Cancer są dostępne dla szerszej społeczności badawczej i pomogą przyspieszyć dodatkowe odkrycia. Z czasem odkrycia te doprowadzą do poprawy diagnostyki, zarządzania i leczenia raka.

Zestaw narzędzi analitycznych wygenerowanych w ramach projektu został udostępniony społecznościom naukowym i klinicznym, i jest wolny do wykorzystania i dalszego rozwoju – jest to ważne, ponieważ analiza danych była główną barierą w poprawie dostępu do sekwencjonowania genomu raka. Surowe dane sekwencjonowania i dalsze analizy są również otwarte dla społeczności pod odpowiednią kontrolą w celu ochrony prywatności uczestników.

Jak projekt Pan-Cancer pomoże pacjentom chorym na raka?

Wyniki projektu Pan-Cancer umożliwią bardziej spersonalizowaną medycynę w przyszłości, gdy kliniczne sekwencjonowanie całego genomu pacjenta stanie się bardziej powszechne. Będzie to obejmować dokładną diagnozę typu nowotworu, lepsze przewidywanie wyników klinicznych oraz możliwość wyboru optymalnego leczenia dla pacjenta.

Badacze Pan-Cancer opracowali metodę pozwalającą dowiedzieć się, skąd pochodzą nowotwory („komórka pochodzenia”) u pacjentów, u których nie można tego zidentyfikować za pomocą standardowych technik diagnostycznych. Może to wpłynąć na diagnostykę i leczenie raka w przyszłości.

Dzięki badaniom naukowcy mogą teraz zidentyfikować mutacje w genomie, które wystąpiły lata, a czasem nawet dekady przed pojawieniem się nowotworu, co pozwala naukowcom na określenie wieku nowotworów i kluczowych etapów genomicznych, przez które przechodzą. Umożliwia to określenie najwcześniejszych zmian w ewolucji wielu typów nowotworów, z możliwością opracowania nowych strategii diagnozowania lub interweniowania w nowotwory na wcześniejszych etapach. Jeszcze tego nie osiągnęliśmy, ale taki jest cel.

Do tej pory naukowcy przyglądali się głównie tej części genomu nowotworowego, która koduje białka, pozostawiając 99% genomu niezbadanym. Projekt Pan-Cancer wypełnił luki w naszej wiedzy na temat tego, co napędza raka. Przynajmniej jedną przyczynową zmianę genetyczną znaleziono w ponad 95% wszystkich nowotworów objętych badaniem, a w wielu pojedynczych guzach zidentyfikowano 5-10 lub więcej mutacji przyczynowych. Informacje te pomogą nam znaleźć lepsze metody diagnozowania, ponieważ mutacje przyczynowe decydują o tym, jaki typ nowotworu się rozwija. Mogą one również wskazywać na użyteczne cele dla przyszłych terapii. Głównym celem badaczy jest zidentyfikowanie, dla każdego danego pacjenta, wszystkich specyficznych mutacji, które napędzają jego lub jej raka.

W ramach projektu badacze opisali wiele nowych procesów, które generują mutacje w genomach nowotworów. Procesy te pozostawiają charakterystyczne „sygnatury mutacyjne” w genomie, a te sygnatury mogą dać wskazówki na temat tego, co mogło spowodować raka. Na przykład, narażenia stylu życia, takie jak palenie papierosów lub opalanie się mogą powodować wzorce mutacji, które są bardzo charakterystyczne; podobnie, dziedziczne zaburzenia nowotworowe mogą prowadzić do charakterystycznych sygnatur. Te sygnatury mogą być odczytane z genomu nowotworowego pacjenta i porównane z katalogiem sygnatur zidentyfikowanych w tym projekcie.

Oczekuje się, że dalszy wgląd w biologię nowotworów zostanie dokonany przy użyciu danych Pan-Cancer i powiązanych narzędzi programowych, które zostały udostępnione globalnej społeczności badaczy nowotworów.

.