Kluczowe punkty
Stężenia mleczanów we krwi odzwierciedlają równowagę między wytwarzaniem i usuwaniem mleczanów.
Glikoliza, glukoneogeneza i konwersja pirogronianu do i z mleczanów są związane z NAD+ i NADH.
Niewydolność mechanizmów oksydacyjnych może wpływać zarówno na produkcję, jak i klirens mleczanu.
Stężenia mleczanu >5 mmol litr-1 z ciężką kwasicą metaboliczną zapowiadają wysoką śmiertelność.
Niedoskonały klirens mleczanu, a nie hipoksyjna tkankowa produkcja mleczanu, jest przyczyną hiperlaktaemii u stabilnych pacjentów septycznych.
Normalne stężenie mleczanu w osoczu wynosi 0,3-1,3 mmol litra-1. Uważane kiedyś za badanie specjalne, coraz częściej jest mierzone automatycznie podczas analizy gazometrycznej krwi. Stężenie mleczanu w osoczu stanowi równowagę pomiędzy produkcją mleczanu a jego metabolizmem. U ludzi mleczan występuje w izoformie lewoskrętnej.
- Normalna produkcja mleczanu
- Pomiar mleczanu
- Mleczan i kwasica mleczanowa
- NADH i NAD+
- Normalny metabolizm mleczanów
- Przyczyny hiperlaktaemii
- Zwiększona produkcja mleczanów
- Zwiększona glikoliza
- Błędy metabolizmu
- Zmniejszony wątrobowy klirens mleczanu
- Leki hipoglikemizujące
- Roztwór Hartmanna
- Sepsa
- Choroba przewlekła
- Zmniejszony metabolizm pozawątrobowy
- Zmniejszone wydalanie nerkowe
- Mleczany i choroba krytyczna
- Zatrzymanie krążenia i resuscytacja
- Sepsa
- Zawał jelita
Normalna produkcja mleczanu
Glikoliza w cytoplazmie wytwarza pośredni metabolit pirogronian (ryc. 1). W warunkach tlenowych pirogronian jest przekształcany do acetylo-CoA i wchodzi do cyklu Kreb’a. W warunkach beztlenowych pirogronian jest przekształcany do acetylo-CoA. W warunkach beztlenowych pirogronian jest przekształcany przez dehydrogenazę mleczanową (LDH) do kwasu mlekowego. W roztworach wodnych kwas mlekowy dysocjuje prawie całkowicie do mleczanu i H+ (pKa przy 7,4 = 3,9) (Rys. 2). W związku z tym, terminy kwas mlekowy i mleczan są używane nieco zamiennie. Mleczan jest buforowany w osoczu przez NaHCO3.
Glikoliza, cykl Kreb’a i fosforylacja oksydacyjna.
Glikoliza, cykl Kreba i fosforylacja oksydacyjna.
Dysocjacja kwasu mlekowego.
Dysocjacja kwasu mlekowego.
Tkankowe źródła produkcji mleczanu obejmują erytrocyty, hepatocyty okołowątrobowe, miocyty szkieletowe i skórę. Podstawowa produkcja mleczanu wynosi 0,8 mmol kg-1 h-1 (1300 mmol dziennie-1).
Pomiar mleczanu
Analizatory spektrofotometryczne mierzą mleczan w odtłuszczonej krwi, wykorzystując LDH do utleniania mleczanu w obecności dinukleotydu nikotynamido-adeninowego (NAD+) do pirogronianu. Światło o długości fali 340 nm jest wykorzystywane do pomiaru powstałego dihydronizowanego dinukleotydu adeninowego adeninowego (NADH). Jest to związane ze stężeniem mleczanu. Pomiary mleczanu uzyskane z analizatorów gazometrycznych krwi wykorzystują zmodyfikowaną komórkę amperometryczną. Komórka zawiera enzym oksydazę mleczanową, która wytwarza nadtlenek wodoru z mleczanu. Nadtlenek wodoru jest utleniany na anodzie platynowej, wytwarzając prąd proporcjonalny do stężenia mleczanu. Prąd z drugiej elektrody, która działa bez enzymu, jest odejmowany od elektrody pomiarowej w celu wyeliminowania zakłóceń.
Cela amperometryczna odczytuje o 13% więcej niż analizator spektrofotometryczny; korekta hematokrytu zmniejsza tę różnicę.1 Glikoliza czerwonych krwinek in vitro prowadzi do fałszywego podwyższenia stężenia mleczanu we krwi pełnej. Próbki, które nie są natychmiast analizowane, powinny zostać ustabilizowane. Można to osiągnąć przez chłodzenie, wytrącanie białka lub dodanie inhibitorów glikolitycznych.
Mleczan i kwasica mleczanowa
Jony wodorowe uwolnione z dysocjacji kwasu mlekowego mogą być wykorzystane do produkcji ATP w procesie fosforylacji oksydacyjnej. Upośledzenie szlaków oksydacyjnych podczas produkcji mleczanów skutkuje przyrostem netto H+ i dochodzi do kwasicy. (Fosforylacja oksydacyjna podczas ciężkich ćwiczeń zapobiega kwasicy pomimo masywnej produkcji mleczanu.)
NADH i NAD+
Glikoliza wymaga NAD+ (ryc. 1) wytwarzanego, częściowo, przez konwersję pirogronianu do mleczanu. Dostarczanie NADH kontroluje szybkość konwersji pirogronianu do mleczanu. Tkanki takie jak serce, które muszą wytwarzać duże ilości ATP, wymagają konwersji pirogronianu do acetylo-CoA. Aby utrzymać niski poziom NADH, wykorzystuje się czółenka, które pomagają w transporcie elektronów przez błonę mitochondrialną i utlenianiu NADH z powrotem do NAD+. Podstawowym mechanizmem jest czółenko jabłczanowo-asparaginianowe. Czółenko glicerolowo-fosforanowe odgrywa drugorzędną rolę. Wspólnie nazywane są one wahadłem ox-phos (Rys. 3). Jeśli tempo glikolizy wzrośnie do punktu, w którym wahadło ox-phos jest przeciążone, stężenie NADH wzrasta, a produkcja mleczanu regeneruje NAD+, podnosząc stężenie mleczanu.
Przewóz ox-phos.
Przewóz ox-phos.
Normalny metabolizm mleczanów
Wątroba usuwa 70% mleczanów. W wychwycie bierze udział zarówno transporter monokarboksylanowy, jak i mniej wydajny proces dyfuzji (istotny przy stężeniu >2 mmol litra-1).W obrębie hepatocytów okołowątrobowych metabolizm obejmuje procesy glukoneogenezy i w mniejszym stopniu utleniania do CO2 i wody (ryc. 4). Tkanki bogate w mitochondria, takie jak miocyty szkieletowe i sercowe oraz komórki kanalików proksymalnych, usuwają resztę mleczanu, przekształcając go w pirogronian. Do tego celu potrzebny jest NAD+ dostarczany przez transporter ox-phos (ryc. 4). Mniej niż 5% mleczanu jest wydalane nerkowo.
Podstawowe tryby usuwania mleczanu z osocza.
Podstawowe tryby usuwania mleczanu z osocza.
Przyczyny hiperlaktaemii
Zwiększona produkcja mleczanów
Hiperlaktaemia (>5 mmol litr-1) jest umownie dzielona na typ A, w którym niedotlenienie tkanek powoduje szybszą produkcję niż usuwanie, oraz typ B, w którym jawne niedotlenienie tkanek nie odgrywa roli.2 Typ B został dodatkowo podzielony w zależności od tego, czy jest spowodowany chorobą podstawową (B1), lekami i toksynami (B2) czy wrodzonymi błędami metabolizmu (B3).3 Klasyfikacja ta ma tendencję do nadmiernego upraszczania często wieloczynnikowej sytuacji podczas choroby krytycznej. Ponadto nie jest ona przydatna funkcjonalnie (tab. 1).
Przyczyny hiperlaktaemii rozpatrywane pod kątem zwiększonej produkcji i zmniejszonego klirensu. *Nie ma dowodów na to, że hipoksja jest bodźcem do produkcji mleczanów podczas energicznych ćwiczeń
| . | Przykłady . | Typ . |
|---|---|---|
| Zwiększona produkcja | ||
| Zwiększona szybkość glikolizy | ||
| Zwiększona AMP-nierównowaga między podażą ATP a zapotrzebowaniem | Hypoxaemia, anemia, hipoperfuzja, wstrząs, Zatrucie CO | A |
| Silny wysiłek fizyczny | A | |
| Katecholaminy | Phaeochromocytoma | B1 |
| Salbutamol, infuzja epinefryny | B2 | |
| Nieuregulowane wprowadzanie substratów do glikolizy | Infuzja fruktozy | B2 |
| Akumulacja pirogronianu | ||
| Dehydrogenaza pirogronianowa brak aktywności | Niedobór tiaminy | B3 |
| Wrodzona nieprawidłowość dehydrogenazy pirogronianowej dehydrogenaza | B3 | |
| Inhibicja przez endotoksynę | B2 | |
| Tworzenie się alaniny | Choroba krytyczna | B2 |
| Złośliwość | B2 | |
| Defekty procesów oksydacyjnych | Niedobór karboksylazy pirogronianowej | B3 |
| Toksyczność cyjankowa | B2 | |
| Zmniejszony klirens | ||
| Metabolizm wątrobowy | ||
| Upośledzony metabolizm oksydacyjny | Upośledzony wątrobowy przepływ krwi, defekty enzymatyczne, toksyczność cyjanków | A, B3, B1 |
| Upośledzona glukoneogeneza | Biguanidy, zatrucie alkoholowe, cukrzyca | B1, B1, B2 |
| Metabolizm tkanek bogatych w mitochondria | Hypoxaemia, niedokrwistość, hipoperfuzja regionalna, wstrząs | A |
| Defekty enzymów, toksyczność cyjankowa | B3, B1 | |
| Wydalanie nerkowe | Wydalanie nerkowe stanowi zwykle <5% klirensu mleczanów. Frakcja ta może wzrosnąć podczas hiperlaktaemii | |
| . | Przykłady . | Typ . |
|---|---|---|
| Zwiększona produkcja | ||
| Zwiększona szybkość glikolizy | ||
| Zwiększona AMP- brak równowagi między podażą ATP a zapotrzebowaniem | Hypoxaemia, anemia, hipoperfuzja, wstrząs, Zatrucie CO | A |
| Silny wysiłek fizyczny | A | |
| Katecholaminy | Phaeochromocytoma | B1 |
| Salbutamol, infuzja epinefryny | B2 | |
| Nieuregulowane wprowadzanie substratów do glikolizy | Infuzja fruktozy | B2 |
| Akumulacja pirogronianu | ||
| Dehydrogenaza pirogronianowa brak aktywności | Niedobór tiaminy | B3 |
| Wrodzona nieprawidłowość dehydrogenazy pirogronianowej dehydrogenaza | B3 | |
| Inhibicja przez endotoksynę | B2 | |
| Tworzenie się alaniny | Choroba krytyczna | B2 |
| Złośliwość | B2 | |
| Defekty procesów oksydacyjnych | Niedobór karboksylazy pirogronianowej | B3 |
| Toksyczność cyjankowa | B2 | |
| Zmniejszony klirens | ||
| Metabolizm wątrobowy | ||
| Upośledzony metabolizm oksydacyjny | Upośledzony wątrobowy przepływ krwi, defekty enzymatyczne, toksyczność cyjanków | A, B3, B1 |
| Upośledzona glukoneogeneza | Biguanidy, zatrucie alkoholowe, cukrzyca | B1, B1, B2 |
| Metabolizm tkanek bogatych w mitochondria | Hypoxaemia, niedokrwistość, hipoperfuzja regionalna, wstrząs | A |
| Defekty enzymów, toksyczność cyjankowa | B3, B1 | |
| Wydalanie nerkowe | Wydalanie nerkowe stanowi zwykle <5% klirensu mleczanów. Frakcja ta może wzrosnąć podczas hiperlaktaemii | |
Przyczyny hiperlaktaemii rozpatrywane pod względem zwiększonej produkcji i zmniejszonego klirensu. *Nie ma dowodów na to, że hipoksja jest bodźcem do produkcji mleczanów podczas energicznych ćwiczeń
| . | Przykłady . | Typ . |
|---|---|---|
| Zwiększona produkcja | ||
| Zwiększona szybkość glikolizy | ||
| Zwiększona AMP-nierównowaga między podażą ATP a zapotrzebowaniem | Hypoxaemia, anemia, hipoperfuzja, wstrząs, Zatrucie CO | A |
| Silny wysiłek fizyczny | A | |
| Katecholaminy | Phaeochromocytoma | B1 |
| Salbutamol, infuzja epinefryny | B2 | |
| Nieuregulowane wprowadzanie substratów do glikolizy | Infuzja fruktozy | B2 |
| Akumulacja pirogronianu | ||
| Dehydrogenaza pirogronianowa brak aktywności | Niedobór tiaminy | B3 |
| Wrodzona nieprawidłowość dehydrogenazy pirogronianowej dehydrogenaza | B3 | |
| Inhibicja przez endotoksynę | B2 | |
| Tworzenie się alaniny | Choroba krytyczna | B2 |
| Złośliwość | B2 | |
| Defekty procesów oksydacyjnych | Niedobór karboksylazy pirogronianowej | B3 |
| Toksyczność cyjankowa | B2 | |
| Zmniejszony klirens | ||
| Metabolizm wątrobowy | ||
| Upośledzony metabolizm oksydacyjny | Upośledzony wątrobowy przepływ krwi, defekty enzymatyczne, toksyczność cyjanków | A, B3, B1 |
| Upośledzona glukoneogeneza | Biguanidy, zatrucie alkoholowe, cukrzyca | B1, B1, B2 |
| Metabolizm tkanek bogatych w mitochondria | Hypoxaemia, niedokrwistość, hipoperfuzja regionalna, wstrząs | A |
| Defekty enzymów, toksyczność cyjankowa | B3, B1 | |
| Wydalanie nerkowe | Wydalanie nerkowe stanowi zwykle <5% klirensu mleczanów. Frakcja ta może wzrosnąć podczas hiperlaktaemii | |
| . | Przykłady . | Typ . |
|---|---|---|
| Zwiększona produkcja | ||
| Zwiększona szybkość glikolizy | ||
| Zwiększona AMP-nierównowaga między podażą ATP a zapotrzebowaniem | Hypoxaemia, anemia, hipoperfuzja, wstrząs, Zatrucie CO | A |
| Silny wysiłek fizyczny | A | |
| Katecholaminy | Phaeochromocytoma | B1 |
| Salbutamol, infuzja epinefryny | B2 | |
| Nieuregulowane wprowadzanie substratów do glikolizy | Infuzja fruktozy | B2 |
| Akumulacja pirogronianu | ||
| Dehydrogenaza pirogronianowa brak aktywności | Niedobór tiaminy | B3 |
| Wrodzona nieprawidłowość dehydrogenazy pirogronianowej dehydrogenaza | B3 | |
| Inhibicja przez endotoksynę | B2 | |
| Tworzenie się alaniny | Choroba krytyczna | B2 |
| Złośliwość | B2 | |
| Defekty procesów oksydacyjnych | Niedobór karboksylazy pirogronianowej | B3 |
| Toksyczność cyjankowa | B2 | |
| Zmniejszony klirens | ||
| Metabolizm wątrobowy | ||
| Upośledzony metabolizm oksydacyjny | Upośledzony wątrobowy przepływ krwi, defekty enzymatyczne, toksyczność cyjanków | A, B3, B1 |
| Upośledzona glukoneogeneza | Biguanidy, zatrucie alkoholowe, cukrzyca | B1, B1, B2 |
| Metabolizm tkanek bogatych w mitochondria | Hypoxaemia, niedokrwistość, hipoperfuzja regionalna, wstrząs | A |
| Defekty enzymów, toksyczność cyjankowa | B3, B1 | |
| Wydalanie nerkowe | Wydalanie nerkowe stanowi zwykle <5% klirensu mleczanów. Frakcja ta może wzrosnąć podczas hiperlaktaemii | |
Zwiększona glikoliza
Do podtrzymania wzrostu glikolizy wymagany jest NAD+ pochodzący z konwersji pirogronianu do mleczanu. Aktywność fosfofruktokinazy (PFK) jest ograniczająca tempo. Spadek ATP w następstwie, na przykład, hipoksemii, anemii, hipoperfuzji, ciężkiego wysiłku fizycznego i zatrucia tlenkiem węgla służą stymulacji PFK, ponieważ AMP wzrasta. Dodatkowo zarówno endogenne wydzielanie, jak i egzogennie podawane katecholaminy również stymulują glikolizę.
Przy ciężkich ćwiczeniach miocyty typu II wytwarzają duże ilości mleczanu (stężenie może wzrosnąć do 25 mmol litra-1 bez żadnych długoterminowych następstw; patrz wyżej). Zapewnia to część zwiększonego zapotrzebowania serca na energię (ryc. 4). Po ciężkich ćwiczeniach i podczas łagodnego „rozgrzewania” włókna mięśniowe typu I odpowiadają za zwiększony udział w metabolizmie mleczanu.
Nieuregulowana glikoliza, wywołana przez reżimy żywienia pozajelitowego zawierające fruktozę, jest obecnie przedmiotem zainteresowania historycznego.
Błędy metabolizmu
Aktywność dehydrogenazy pirogronianowej (ryc. 1) jest upośledzona we wrodzonych błędach metabolizmu, niedoborze tiaminy i przez endotoksynę.4 W wyniku katabolizmu białek, będącego skutkiem choroby krytycznej lub nowotworu złośliwego, powstaje alanina, która jest przekształcana do pirogronianu. Wszelkie defekty cyklu Kreb’a lub łańcucha transportu elektronów spowodują gromadzenie się pirogronianu.
Zmniejszony wątrobowy klirens mleczanu
Wątroba otrzymuje 25% rzutu serca. Żyła wrotna wątroby dostarcza 75% przepływu krwi wątroby i 50-60% jej tlenu. Zmiany w wątrobowym przepływie krwi i zaopatrzeniu wątroby w tlen, jak również wrodzona choroba wątroby, wpływają na zdolność wątroby do metabolizowania mleczanu.
Tylko wtedy, gdy wątrobowy przepływ krwi jest zmniejszony do 25% normy, dochodzi do zmniejszenia klirensu mleczanu. W przypadku ciężkiego wstrząsu wychwyt mleczanu przez transporter monokarboksylanowy ulega wysyceniu, rozwój kwasicy wewnątrzkomórkowej hamuje glukoneogenezę, a zmniejszony wątrobowy przepływ krwi dostarcza mniej mleczanu do metabolizmu. W warunkach beztlenowych glikoliza staje się dominującym sposobem wytwarzania energii w wątrobie. W związku z tym wątroba staje się organem produkującym mleczan, a nie wykorzystującym mleczan do glukoneogenezy (ryc. 4).
Leki hipoglikemizujące
Glukoneogeneza dostarcza NAD+ niezbędny do przekształcenia mleczanu w pirogronian (ryc. 4). Doustne leki hipoglikemizujące z grupy biguanidów hamują glukoneogenezę wątrobową i nerkową (chociaż metformina wydaje się wpływać na metabolizm mleczanu tylko w obecności upośledzonej czynności nerek). Metformina jest przeciwwskazana w zaburzeniach czynności nerek i wątroby. Podaż NAD+ jest wrażliwa na zapotrzebowanie ze strony innych układów enzymatycznych, takich jak dehydrogenaza alkoholowa. Staje się to istotne w przypadku aktywacji w wyniku zatrucia alkoholem etylowym. Glukoneogeneza jest upośledzona w cukrzycy typu I.
Roztwór Hartmanna
Silna różnica jonów w roztworze Hartmanna wynosi 28 meq litr-1, bliżej normalnej wartości 40-42 meq litr-1 niż w soli fizjologicznej 0,9%, gdzie SID wynosi zero. Roztwór Hartmanna powoduje zatem mniejszą kwasicę hiperchloremiczną niż sól fizjologiczna 0,9%. Mleczan (29 mmol litr-1) będzie działał jako silny jon i może przejściowo powodować kwasicę, dopóki nie zostanie zmetabolizowany przez wątrobę.5
Sepsa
Ale nadprodukcja mleczanu przez komórki fagocytujące w odpowiedzi na endotoksynę lub uraz tkanki odpowiada za część wzrostu mleczanu w stanach septycznych, występuje również zmniejszenie wątrobowej ekstrakcji i utylizacji mleczanu.
Choroba przewlekła
Zmniejszona zdolność przewlekle chorej wątroby do radzenia sobie z mleczanem staje się widoczna, gdy zwiększa się produkcja obwodowa lub dochodzi do dalszego uszkodzenia wątroby.
Zmniejszony metabolizm pozawątrobowy
Tkanki bogate w mitochondria nie będą metabolizować mleczanu, gdy zawiedzie ich zaopatrzenie w tlen lub gdy występują wewnętrzne nieprawidłowości szlaków oksydacyjnych. W takich okolicznościach, podobnie jak wątroba, staną się one raczej tkankami produkującymi mleczan niż zużywającymi go.
Zmniejszone wydalanie nerkowe
Nerki radzą sobie z mleczanem poprzez wydalanie, glukoneogenezę i utlenianie. Ponieważ próg nerkowy wynosi 6-10 mmol litr-1, wydalanie nerkowe jest istotne tylko w przypadku hiperlaktaemii.
Mleczany i choroba krytyczna
Stężenia mleczanów we krwi >5mmol litr-1 u pacjentów z ciężką kwasicą pH <7.35 lub deficytem zasadowym większym niż 6 wiąże się ze śmiertelnością 80%.6
Zatrzymanie krążenia i resuscytacja
Niedotlenienie całego ciała występujące podczas zatrzymania krążenia lub ciężkiej hipowolemii wyzwala metabolizm beztlenowy. Stężenia mleczanów bezpośrednio odzwierciedlają niedotlenienie komórek. W konsekwencji, podczas wewnątrzszpitalnego zatrzymania krążenia i 1 h po powrocie spontanicznego krążenia, stężenie mleczanów jest predyktorem przeżycia.7
Sepsa
Podczas zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS) lub wczesnej sepsy, hiperlaktaemia może odzwierciedlać niedotlenienie tkanek. Wczesna poprawa dostarczania tlenu poprawia wyniki leczenia.8 Interpretacja stężeń mleczanów u pacjentów z utrwaloną sepsą jest trudna. Stabilni pacjenci z sepsą mają zwiększone dostarczanie tlenu, a poziomy tlenu w tkankach zazwyczaj przekraczają te, które wyzwalają metabolizm beztlenowy. Upośledzony klirens mleczanów jest zwykle bardziej istotny niż ich zwiększona produkcja. Tlenowa produkcja mleczanu u takich pacjentów może być zaangażowana w modulację metabolizmu węglowodanów w warunkach stresu.9 Dichlorooctan zwiększa aktywność dehydrogenazy pirogronianowej i obniża stężenie mleczanu we krwi u pacjentów z sepsą, ale nie ma wpływu na hemodynamikę ani przeżywalność.10
Zawał jelita
Niedotlenienie jelit powoduje metabolizm beztlenowy. Wątroba otrzymuje więcej mleczanu z żyły wrotnej. Początkowo jest on utleniany lub przekształcany w glukozę przez hepatocyty okołowrotne. Translokacja bakterii i głębokie przesunięcia płynów przyczyniają się do zapaści krążeniowej. Spada globalne dostarczanie tlenu. Endogenne uwalnianie katecholamin próbuje wspomagać krążenie, ale zwiększa również glikolizę i tworzenie mleczanów. W miarę rozwoju wstrząsu spada wątrobowy przepływ krwi, a kwasica wewnątrzkomórkowa hamuje glukoneogenezę z mleczanu. Wątroba raczej produkuje niż usuwa mleczan. Bakterie jelitowe metabolizują glukozę i węglowodany do d-mleczanu. Jest on tylko powoli metabolizowany przez ludzką LDH i przyczynia się do narastania kwasicy mleczanowej.
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
.
,
,
(str.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.