Dyskusja
NECs grade 3 są bardzo rzadkimi nowotworami o częstości występowania 2-1 000 000 mieszkańców rocznie (Ahlman i wsp. 2008, Yao i wsp. 2008). Stanowią one jedynie 5-10% nowotworów neuroendokrynnych (Nilsson i wsp. 2006, Bettini i wsp. 2008). Prezentowana seria jest pierwszą, która sugeruje potencjalną skuteczność schematu FOLFIRI jako chemioterapii drugiej linii u chorych na NEC trawienne w stopniu 3. W tym monocentrycznym retrospektywnym badaniu wskaźnik OR uzyskano u 31% chorych, a wskaźnik kontroli choroby wyniósł 62%. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby i przeżycia całkowitego wyniosła odpowiednio 4 i 18 miesięcy. Stosunkowo duży odsetek chorych (32%, n=6) uznano za chorych z pierwotnym nowotworem wątroby, jak to wcześniej opisali Hainsworth i wsp. (2006) Może to wynikać z konieczności szybkiego rozpoczęcia chemioterapii bez wyczerpującego poszukiwania guza pierwotnego.
Chemioterapia pierwszej linii z zastosowaniem etopozydu i cisplatyny jest standardowym schematem leczenia NEC w stopniu 3, jednak brakuje danych na temat potencjalnie skutecznych metod leczenia drugiej linii (Nilsson i wsp. 2006, Ahlman i wsp. 2008, Strosberg i wsp. 2010). Wykazano skuteczność irinotecanu w raku jelita grubego z dwiema toksycznościami ograniczającymi dawkę: biegunką późną i neutropenią gorączkową (Cunningham i wsp. 1998, Rougier i wsp. 1998). Lek ten ma dwa główne szlaki metaboliczne, które zachodzą głównie w wątrobie; podawanie go pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby pozostaje problemem, a wykazano, że poziom bilirubiny całkowitej pozwala przewidzieć prawdopodobieństwo wystąpienia ciężkiej neutropenii (Mathijssen i wsp. 2001, Raymond i wsp. 2002). Z drugiej strony, schematy oparte na irinotecanie lub topotecanie wykazały skuteczność w raku płuca, zwłaszcza w drobnokomórkowym raku płuca, który wykazuje pewne podobieństwa do PEDC. W dużym randomizowanym badaniu na 154 pacjentach z rozległym drobnokomórkowym rakiem płuca, irinotecan i cisplatyna zapewniły wyższy wskaźnik całkowitego przeżycia w porównaniu z etopozydem i cisplatyną (Langer 2001a, Noda i wsp. 2002). Ponadto dożylny topotecan jest obecnie lekiem drugiego rzutu u chorych na drobnokomórkowego raka płuca (O’Brien i wsp. 2007). We francuskiej serii 20 chorych na złośliwe, dobrze zróżnicowane NET trzustki leczonych w pierwszej linii, schemat FOLFIRI nie wykazał istotnej aktywności przeciwnowotworowej jako terapia pierwszego rzutu z odsetkiem kontroli guza 75% po 6 miesiącach i tylko jednym OR (Brixi-Benmansour i wsp. 2011). W naszym badaniu 20 z 39 chorych nie kwalifikowało się do schematu FOLFIRI jako terapii drugiej linii z powodu złego stanu ogólnego lub ciężkiej cholestazy spowodowanej dużym zajęciem wątroby. Te dwa przeciwwskazania nie są rzadkie u pacjentów z NEC 3 stopnia ze względu na agresywność choroby. Podobnie tłumaczy to konieczność redukcji dawki przy pierwszym wlewie irinotecanu u pięciu z 19 chorych.
Średnia przeżycia całkowitego całej naszej populacji (14 miesięcy) jest zgodna z wcześniejszymi doniesieniami o skuteczności połączenia etopozyd-platyna (Moertel i wsp. 1991, Mitry i wsp. 1999). W naszej serii chorych niekwalifikujących się do FOLFIRI całkowite przeżycie było krótkie (6,8 miesiąca) ze względu na zaawansowanie choroby, które wykluczało zastosowanie terapii drugiej linii. Z kolei całkowite przeżycie chorych leczonych FOLFIRI było zdecydowanie zachęcające (18 miesięcy). Jednak rozbieżność pomiędzy tym wynikiem a krótkim przeżyciem wolnym od progresji choroby (4 miesiące) może wydawać się nieco zaskakująca. Jedna z hipotez zakłada, że po odstawieniu FOLFIRI w przypadku progresji, wielu chorych pozostaje w stanie akceptowalnym i może odnieść korzyść z kolejnego leczenia przeciwnowotworowego. W przeciwnym razie ci pacjenci prawdopodobnie mają korzystną historię naturalną i powolny wzrost guza.
Sześć z 19 pacjentów, którzy byli w stanie otrzymać schemat FOLFIRI, doświadczyło OR (wskaźnik: 31%), a sześć miało SD (wskaźnik: 31%). Wskaźnik kontroli choroby (62%) wydawał się obiecujący, wiedząc, że pacjenci z tym typem nowotworu zwykle doświadczają szybkiego pogorszenia stanu ogólnego po niepowodzeniu chemioterapii pierwszej linii. Ponadto siedmiu pacjentów osiągnęło OR lub SD (wskaźnik kontroli choroby 57%), podczas gdy mieli oni progresję guza pod wpływem kombinacji etopozyd-platyna.
Ostatnio doniesiono o obiecujących wynikach zastosowania chemioterapii opartej na temozolomidzie (samodzielnie lub w połączeniu z kapecytabiną±bevacizumabem) jako drugiej linii u 25 pacjentów z NEC w stopniu 3 (Welin i wsp. 2011). Odsetek odpowiedzi był podobny do obserwowanego w naszym badaniu, z jedną odpowiedzią całkowitą i siedmioma odpowiedziami częściowymi (całkowity odsetek odpowiedzi 33%) oraz medianą przeżycia wolnego od progresji choroby wynoszącą 6 miesięcy. Mediana przeżycia od pierwotnego rozpoznania wyniosła 22 miesiące (22-42). Jest możliwe, że ten lepszy wynik był spowodowany wyborem pacjentów w dobrym stanie. Ponadto 14 z tych 25 pacjentów miało pozytywny wynik SRS, a 12 miało NEC w stopniu 3 z indeksem Ki-67 pomiędzy 21 a 30%. Te dwie cechy zwykle wiążą się z lepszym rokowaniem (Welin i wsp. 2011). W naszej serii, wśród 19 pacjentów leczonych w ramach terapii drugiej linii, 13 pacjentów miało indeks Ki-67 >30% (68%), pięciu (26%) miało stan sprawności ECOG równy 2, a tylko dwa SRS były pozytywne wśród 10 wykonanych.
Głównymi działaniami niepożądanymi były neutropenia i biegunka (stopnie 3-4, 32%), podobnie jak u pacjentów z rakiem jelita grubego otrzymujących FOLFIRI (Cunningham i wsp. 1998, Rougier i wsp. 1998). Chociaż w naszej serii nie było zgonów spowodowanych toksycznością, wymagane jest ostrożne postępowanie w przypadku tych toksyczności z dostosowaniem dawki i/lub łatwym zastosowaniem G-CSF. Tylko jeden pacjent przerwał stosowanie tego schematu z powodu nawracającej neutropenii stopnia 3-4.
Nasze badanie jest pierwszym doniesieniem na temat aktywności przeciwnowotworowej i wykonalności podawania schematu FOLFIRI jako chemioterapii drugiego rzutu u pacjentów z NECs stopnia 3 i akceptowalnym stanem ogólnym bez ciężkiej cholestazy. Od czasu przedstawienia tych wyników wytyczne francuskie włączyły ten schemat jako opcję po niepowodzeniu kombinacji etopozyd-platyna (http://www.snfge.asso.fr). Schemat FOLFIRI powinien być teraz przetestowany w prospektywnym badaniu wieloośrodkowym.