Genetic Variants in SNCA and the Risk of Sporadic Parkinson’s Disease and Clinical Outcomes: A Review

Abstract

Są coraz liczniejsze dowody na udział podatności genetycznej w etiologii choroby Parkinsona (PD). Warianty genetyczne w genie SNCA są dobrze poznane dzięki badaniom powiązań i badaniom asocjacyjnym obejmującym cały genom. Stwierdzono pozytywny związek polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNPs) w SNCA z podwyższonym ryzykiem wystąpienia PD. Jednak rola wariantów SNCA w poszczególnych cechach lub fenotypach PD nie jest znana. W niniejszym opracowaniu dokonaliśmy przeglądu aktualnego piśmiennictwa i zidentyfikowaliśmy 57 badań przeprowadzonych w czternastu różnych krajach, w których badano warianty SNCA i podatność na PD. Wyniki omówiliśmy w oparciu o czynniki środowiskowe, historię PD, wyniki kliniczne i pochodzenie etniczne. Podsumowując, SNPs w obrębie genu SNCA mogą modyfikować podatność na PD, prowadząc do zwiększenia lub zmniejszenia ryzyka. Asocjacje ryzyka niektórych SNP były różne w różnych próbach. Na uwagę zasługuje fakt, że nie znaleziono badań w populacjach południowoamerykańskich i afrykańskich. Niewiele jest informacji na temat wpływu tych wariantów na poszczególne aspekty kliniczne PD, takie jak objawy motoryczne i niemotoryczne. Niewiele jest również dowodów na możliwe interakcje między SNP SNCA a czynnikami środowiskowymi lub progresją choroby. Istnieje potrzeba rozszerzenia możliwości klinicznego zastosowania tych danych, jak również zbadania roli SNP SNCA w populacjach o różnym pochodzeniu etnicznym.

1. Introduction

Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disorder that is characterized by motor dysfunction but also causes nonmotor deficits . Chociaż etiologia PD pozostaje niejasna, interakcja między czynnikami genetycznymi i środowiskowymi została uwzględniona w powstawaniu choroby. Badania asocjacyjne obejmujące cały genom (GWAS) zidentyfikowały warianty wielu genów kandydujących, które przyczyniają się do podatności na PD, takie jak warianty genu SNCA . Co więcej, niektóre polimorfizmy SNCA należą do głównych czynników ryzyka sporadycznego PD .

Gen SNCA znajduje się na ludzkim chromosomie 4 i koduje białko alfa-synukleinę. Fizjologiczna funkcja alfa-synukleiny nie jest do końca poznana. Badania wykazały kluczową rolę alfa-synukleiny w regulacji uwalniania neuroprzekaźników, funkcji synaptycznej i plastyczności neuronów dopaminergicznych. Zaangażowanie w przekaźnictwo dopaminergiczne i dominująca obecność alfa-synukleiny w ciałach Lewy’ego wskazują na związek tego białka z etiologią PD. Ponadto, dane genetyczne potwierdzają rolę alfa-synukleiny w procesie patogenetycznym choroby. Na przykład, mutacje typu missense w locus SNCA zidentyfikowano w rodzinnych postaciach PD (A53T, A30P, E46K i H50Q), jak również u sporadycznych pacjentów z PD (A18T i A29S). Ponadto duplikacje i triplikacje locus SNCA powodują rodzinny parkinsonizm i korelują z ciężkością choroby .

Analizy polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP) w badaniach case-control przeprowadzonych w różnych populacjach wykazały związek między kilkoma polimorfizmami SNCA a ryzykiem PD. Na przykład, często badane jest powtórzenie dinukleotydowe REP1 zlokalizowane w promotorze SNCA (SNCA-REP1) oraz warianty 3′ regionu nieulegającego translacji (UTR). Warianty w tych regionach mogą zwiększać podatność na PD poprzez zakłócanie miejsc wiązania czynników transkrypcyjnych oraz tworzenie lub niszczenie miejsc docelowych mikroRNA, co z kolei modyfikuje ekspresję genów .

Pomimo tego, że tego typu badania są częste, badania związku między SNPs a ryzykiem PD w różnych populacjach wykazują sprzeczne wyniki. Co więcej, konsekwencje zmienności genetycznej dla fenotypów klinicznych, jak również interakcje między czynnikami genetycznymi i środowiskowymi, są słabo wyjaśnione. Idealnie byłoby, gdyby dane uzyskane z badań SNP przyczyniły się do lepszego poznania szlaków patofizjologicznych i pomogły w ukierunkowaniu najlepszego programu terapeutycznego. Niniejszy przegląd ma na celu zidentyfikowanie i porównanie głównych badań asocjacyjnych SNP przeprowadzonych w różnych populacjach. Omówiono rolę polimorfizmów SNCA jako czynnika ryzyka PD i ich związek z wynikami klinicznymi.

2. Przeszukiwanie piśmiennictwa

Wykonaliśmy badanie w odpowiednich bazach PubMed/Medline i Scopus w poszukiwaniu badań do lipca 2016 r. z użyciem kombinacji słów kluczowych „polimorfizm”, „alfa synukleina”, „gen SNCA” i „choroba Parkinsona”. Wybraliśmy artykuły, które spełniały następujące kryteria włączenia: (a) artykuły, które zostały napisane w języku angielskim; (b) artykuły, które opisywały badania SNPs w genie SNCA; (c) artykuły, które miały dostępne dane dotyczące rozkładów alleli i genotypów; (d) badania, które zostały przeprowadzone u ludzi; (e) badania obejmujące uczestników, u których zdiagnozowano chorobę Parkinsona. Do przeglądu wybrano 57 badań. Ponadto, mimo że niekoniecznie spełniały kryteria wyboru, inne istotne publikacje zostały włączone do artykułu w celu wywołania dyskusji.

Z każdego badania wyodrębniono następujące informacje: autorzy, rok publikacji, kraj badanej populacji, liczba pacjentów i osób z grupy kontrolnej, związek ryzyka z PD oraz badanie czynników środowiskowych i wyników klinicznych. Związek polimorfizmów SNCA z podatnością na PD oceniano często poprzez porównanie częstości występowania ryzykownych alleli i ryzykownych genotypów u chorych i w grupie kontrolnej. Wartości ilorazu szans (odds ratio – OR) i przedziału ufności (confidence interval – 95% CI) wskazywały na charakterystykę i istotność związku (wartości OR większe niż 1 wskazywały na zwiększone ryzyko, a wartości mniejsze niż 1 sugerowały zmniejszone ryzyko).

Tabela 1 podsumowuje główne dane z 57 wybranych badań. Większość badań przeprowadzono w populacjach kaukaskich i azjatyckich. Badania przeprowadzono w czternastu różnych krajach (Meksyk, Chiny, Rosja, Niemcy, Tajwan, USA, Japonia, Hiszpania, Włochy, Irlandia, Holandia, Norwegia, Australia i Grecja), gromadząc pacjentów z dwudziestu krajów (Meksyk, Chiny, Rosja, Niemcy, Tajwan, USA, Japonia, Hiszpania, Włochy, Norwegia, Holandia, Serbia, Irlandia, Australia, Francja, Grecja, Polska, Szwecja, Iran i Australia). Liczebność prób wahała się od 91 do 5302 pacjentów w grupach PD. Średni wiek w momencie wystąpienia PD wahał się od 45,2 do 68,2 lat.

. Badania Identyfikator badania Kraj uczestników Wielkość próby Wiek zachorowania PD Ctr Davila-…Ortiz de Montellano et al., 2016 Meksyk 171 171 – Davis et al., 2016 USA 418 150 García et al., 2016 Meksyk 106 135 Shahmohammadibeni et al., 2016 Iran 489 – Wang et al., 2016 Chiny 296 – – Cheng et al., 2016 Chiny 1053 1152 Guella et al., 2016 Multicentric 1492 971 Chen et al., 2015 Chiny 218 110 Huang et al., 2015 Chiny, Australia 402 – – Han et al., 2015 Chiny 91 92 – Chen et al., 2015 Chiny 1276 846 Gao et al., 2015 USA 507 1330 Cardo et al., 2014 Chiny 752 489 – Guo et al., 2014 Chiny 1011 721 Pan et al., 2013 Chiny 515 450 Mata et al, 2014 USA 1191 – Markopoulou et al, 2014 USA 1098 – 62.2 Emelyanov i in, 2013 Rosja 244 308 – Wu-Chou et al, 2013 Tajwan 626 473 Brockmann et al, 2013 Niemcy 1396 – Chung et al, 2013 USA 1098 60,4 Pihlstrøm et al, 2013 Norwegia i Szwecja 1380 1295 59,0 Heckman et al, 2012 USA 426 769 Ritz et al, 2012 USA 232 – – Schmitt et al., 2012 Niemcy 980 1005 Miyake et al, 2012 Japonia 229 357 Pan i in., 2012 Chiny 403 315 Cardo i in, 2012 Hiszpania 727 480 – Gao et al., 2012 USA 584 1571 Trotta et al, 2012 Włochy 904 891 Hu et al., 2012 Chiny 110 136 Botta-Orfilla et al, 2012 Hiszpania 84 – Mata et al, 2011 Hiszpania 1445 1161 Chung et al, 2011 USA 1103 62,2 Elbaz et al, 2011 Multicentric 5302 4161 – Wider et al, 2011 USA, Irlandia, Norwegia 1020 1095 Botta-Orfilla et al, 2011 Hiszpania 757 708 – Biernacka et al, 2011 USA 1098 62.2 Mata et al, 2010 USA 1956 2112 Yu et al, 2010 Chiny 332 300 Hu et al, 2010 Chiny 330 300 Gatto et al., 2010 USA 333 336 – Rajput et al., 2009 Kanada 452 245 – Sutherland et al., 2009 Australia 331 296 Brighina et al., 2009 USA 893 62.1 Kay et al., 2008 USA 1802 2192 – Myhre et al., 2008 Holandia 236 236 – Verbaan et al., 2008 Holandia 295 150 – Brighina i in, 2008 USA 833 61,9 Ross et al, 2007 Irlandia 186 Winkler et al, 2007 Niemcy, Serbia 397 270 – Goris et al, 2007 UK 659 2176 63.0 Hadjigeorgiou et al, 2006 Grecja 178 186 Mueller et al, 2005 Niemcy 669 1002 Mamah et al, 2005 USA 557 63.0 Spadafora et al, 2003 Włochy 186 182 – Izumi et al, 2001 Japonia 200 250

ID: identyfikacja; PD: grupa choroby Parkinsona; Ctr: grupa kontrolna; SD: odchylenie standardowe. Krajami pochodzenia uczestników były: Nowa Zelandia, Kanada, Wielka Brytania i USA. Krajami pochodzenia uczestników były: Australia, Francja, Niemcy, Grecja, Irlandia, Włochy, Norwegia, Polska, Szwecja i USA.

Tabela 1

Charakterystyka przeglądanych badań.

3. SNPs and the Risk for Parkinson’s Disease

GWAS zidentyfikowali 28 odrębnych loci, które modyfikują indywidualne ryzyko zachorowania na PD i sugerują, że czynniki genetyczne przyczyniają się do co najmniej jednej czwartej całkowitej zmienności w zakresie odpowiedzialności za PD. Dwa najbardziej spójne geny podatności na sporadyczne PD to geny alfa-synukleiny (SNCA) i białka tau związanego z mikrotubulami (MAPT), które mogą wywierać niezależny lub wspólny wpływ na ryzyko PD. Ponadto warianty w innych genach wcześniej związanych z formami autosomalnymi (LRRK2, PARK16-18 i GBA) również wykazały związek z ryzykiem PD . W oparciu o wartości ilorazu szans i przedziałów ufności w wybranych badaniach, trzydzieści dziewięć różnych SNP w genie SNCA wykazało statystycznie istotny wpływ na podatność na PD: dziewięć wariantów w 5′ końcu, dziewięć wariantów w pobliżu 3′ końca i 25 wariantów intronowych (Tabela 2). Lokalizację sześciu częściej badanych SNP w obrębie genu SNCA przedstawiono na rycinie 1.

. . . . . . . . . . Wariant Region Alelele Badania z istotnym związkiem z ryzykiem PD REP1 Promotor 259 bp/261 bp/263 bp () (↓) rs1372519 Promotor A/G (↓) rs2301134 Promotor C/T () rs2301135 Promotor C/G (↓) rs2619361 Promotor A/C () rs2619362 5′ region C/T () rs2619363 5′ region G/T () rs2619364 5′ region A/G () rs2583988 5′ region C/T () rs2119787 Intron A/G (↓) rs2197120 Intron A/G (↓) rs2572324 Intron C/T () rs2583959 Intron C/G () rs2736990 Intron T/C () (↓) rs2737020 Intron C/T (↓) rs2737029 Intron C/T . () rs2737033 Intron A/G () rs356164 Intron C/G (↓) rs356168 Intron A/G . () rs356186 Intron A/G (↓) rs356203 Intron A/G () rs356204 Intron A/G () rs3822086 Intron C/T (↓) rs3857057 Intron A/G () rs3857059 Intron A/G . () rs6848726 Intron C/T (↓) rs7684318 Intron C/T () rs7689942 Intron C/T . () rs894278 Intron G/T () rs1372520 Intron C/T () (↓) rs10018362 Intron C/T () () rs2737012 Intron C/T () rs3756063 Intron C/G () rs3775423 Intron C/T . () rs356221 3′ region A/T () rs356165 3′ region A/G () rs356182 3′ region A/G () rs356218 3′ region A/G () rs356219 3′ region A/G () rs356220 3′ region C/T () (↓) rs356225 3′ region C/T () rs181489 3′ region C/T () rs11931074 3′ region G/T () (↓)

SNP: polimorfizm pojedynczego nukleotydu. Patrz Tabela 1. Strzałki wskazują, czy SNP zwiększał () czy zmniejszał (↓) podatność na PD w każdym badaniu, w oparciu o wartości ilorazu szans i przedziały ufności.

Tabela 2

Polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) w SNCA związane z chorobą Parkinsona.

Rycina 1

Diagram ilustrujący lokalizacje głównych SNP w ludzkim genie SNCA poddanym przeglądowi w niniejszej pracy: SNCA-REP1 (region promotora), rs2736990 (intron 4), rs356165 (3′ UTR), oraz rs356219, rs356220, i rs11931074 (3′ koniec). Czarne ramki oznaczają translokowane eksony, szare ramki oznaczają nie translokowane regiony, a biała linia oznacza introny.

Zaproponowano dwa główne bloki nierównowagi sprzężeń w genie SNCA: (1) blok 5′, który rozciąga się od regionu promotora-enhancera do eksonu 4 i (2) blok 3′, który obejmuje intron 4, 3′ UTR i 3′ końcowy region genu. SNPs w bloku 3′ wykazywały bardziej wyrazistą asocjację z PD. Największa liczba znaczących markerów w bloku 3′ w różnych populacjach sugeruje główny efekt przyczynowy dla wariantów zlokalizowanych w 3′ końcu w porównaniu z 5′ końcem. Blok 3′ zawiera elementy o większej konserwacji między gatunkami, co podkreśla jego znaczenie biologiczne .

Polimorficzny mikrosatelita REP1 (D4S3481) w regionie promotorowym SNCA jest jednym z najczęściej badanych polimorfizmów i został wskazany jako czynnik ryzyka w trzynastu artykułach . Region REP1 odgrywa kluczową rolę w regulacji ekspresji białka alfa-synukleiny. Warianty w REP1 są jedynym przypuszczalnie funkcjonalnym polimorfizmem zidentyfikowanym w obrębie locus SNCA. REP1 SNP jest polimorfizmem triallelicznym, przy czym allele o najdłuższej (263 bp) i pośredniej długości (261 bp) zwykle wiążą się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia PD, co zaobserwowano w badaniach z udziałem próbek północnoamerykańskich, niemieckich, greckich i holenderskich. W 2006 roku metaanaliza obejmująca ponad 5000 osób dostarczyła mocnych dowodów na to, że allel 263 bp był częstszy w przypadkach, a allel 259 bp był częstszy w kontrolach (wskazując na zmniejszone ryzyko PD). Pozostałe cztery SNP w regionie 5′ (rs2619362, rs2619363, rs2619364 i rs2583988) przyczyniły się do wzrostu ryzyka PD w populacjach Ameryki Północnej i Europy.

Dwadzieścia pięć wariantów intronowych było związanych z podatnością na PD, chociaż dokładna funkcja tych wariantów ludzkiego SNCA jest nadal nieznana. SNP rs2736990 w intronie 4 był najczęstszy, z wyjątkiem jednego badania; ten SNP był stałym czynnikiem ryzyka dla PD . Podobnie, SNPs rs2572324, rs7684318 i rs894278 również zwiększały podatność na sporadyczne PD . W przeciwieństwie do tego, znaczące zmniejszenie ryzyka PD stwierdzono dla SNP rs356186 w próbkach włoskich, północnoamerykańskich i irlandzkich.

Ostatnio SNP zlokalizowane w pobliżu końca 3′ zostały również zidentyfikowane jako czynniki ryzyka PD. W obrębie regionu 3′, większość badań skupiła się na rs356219, rs11931074, i rs356165. Wśród nich SNP rs356219 był najczęściej badany i wyróżnia się jako stały czynnik ryzyka dla PD w dwunastu badaniach. Warianty w regionie 3′ mogą zwiększać ekspresję SNCA z powodu błędnej regulacji kontroli posttranskrypcyjnej. W regionie 3′ nieulegającym translacji (UTR) znajdują się docelowe miejsca wiązania dla dwóch mikroRNA (mir-7 i mir-153), a zmiany w tych regionach mogą wpływać na stabilność mRNA i translację. Ponadto, mir-7 i mir-153 były związane z ekspresją mRNA SNCA w badaniach na ludziach. SNP rs356219 wykazał silną asocjację jako wspólny marker podatności w dwunastu badaniach z udziałem pacjentów z Rosji, Niemiec, Hiszpanii, Japonii, Chin, USA, Wielkiej Brytanii i Holandii. Podobnie, SNP rs11931074 wykazał znaczący związek ze zwiększonym ryzykiem PD w siedmiu badaniach, z których cztery zostały przeprowadzone w próbkach chińskich .

Warianty rs356221, rs356165, i rs356182 w 3′ UTR również przyczyniają się znacząco do wzrostu ryzyka PD w Niemczech, USA, Chinach, Tajwanie i Holandii . Wyniki te wzmacniają rolę mechanizmu posttranskrypcyjnego w etiologii PD. Wariant rs356165 był najbardziej ekspresyjny .

4. SNCA SNPs and Environmental Factors Interactions

Pomimo znaczenia danych środowiskowych dla zrozumienia etiologii PD, większość badań zawiera niewiele lub nie zawiera żadnych informacji na temat możliwych związków między SNCA SNPs a czynnikami środowiskowymi (Tabela 3).

Faktory środowiskowe Badania Wyniki Palenie Indywidualiści z GG-.rs356219 i TT-rs356220 oraz nosiciele allelu REP1-263 bp, którzy nigdy nie palili, mieli istotnie zwiększone ryzyko PD. Spożycie kawy Żaden SNPs nie był istotnie związany z tym czynnikiem. Narażenie na pestycydy Chung i wsp. znaleźli sugestywny związek między C-rs3775423 a ekspozycją na pestycydy. Picie alkoholu Brighina i wsp. znaleźli niezależny wpływ na spożycie alkoholu i REP1-SNCA. Spożywanie alkoholu wiązało się ze zmniejszonym ryzykiem PD. Uraz głowy Uraz głowy zwiększa ryzyko PD, zwłaszcza gdy wystąpił przed 30 rokiem życia; brak istotnego związku z SNPs SNCA.

Patrz Tabela 1.

Tabela 3

Asocjacja środowiskowych czynników PD z SNPs w SNCA.

Uważa się, że sporadyczna PD jest wynikiem złożonych interakcji pomiędzy genetycznymi i środowiskowymi czynnikami ryzyka. Zawodowa ekspozycja na pestycydy, życie na wsi i picie wody ze studni zwiększają ryzyko wystąpienia PD. W przeciwieństwie do tego, palenie papierosów i spożycie kofeiny zostały wskazane jako czynniki ochronne. Ponadto, choć mniej konsekwentnie, zmniejszone ryzyko PD było związane z piciem alkoholu . Potencjalne interakcje między SNP SNCA a narażeniem na pestycydy, nawykami palenia tytoniu, urazem głowy lub piciem kawy i alkoholu były badane w kilku badaniach. Ogólnie rzecz biorąc, dane wykazały pewne interakcje parami, ale bez osiągnięcia znaczących poziomów po korekcie Bonferroniego. Na przykład, chociaż Miyake i wsp. , Chung i wsp. oraz Gao i wsp. stwierdzili znaczący efekt ochronny nawyków palenia przed PD, potwierdzając dane epidemiologiczne, tylko pierwsze badanie wykazało znaczące interakcje między SNPs rs356219 i rs356220 a paleniem.

Meta-analizy wzmocniły odwrotny związek między paleniem papierosów a ryzykiem PD bardziej konsekwentnie niż inne czynniki środowiskowe (życie na wsi, spożywanie wody ze studni, rolnictwo i stosowanie pestycydów). Jednym z mechanizmów sugerowanych jako podłoże tej neuroprotekcji jest zmniejszenie stężenia w mózgu enzymu monoaminooksydazy B (MAO B), izoformy, która selektywnie metabolizuje dopaminę. Ta redukcja zwiększyłaby poziom dopaminy i zmniejszyłaby produkcję nadtlenku wodoru i wskaźniki stresu oksydacyjnego. Alternatywnym wyjaśnieniem jest to, że dym tytoniowy indukuje aktywność enzymu cytochromu P-450. Enzym ten jest odpowiedzialny za metabolizm leków przeciwpsychotycznych i detoksykację niektórych toksyn środowiskowych, takich jak MPTP . W tym zakresie w badaniu case-control przeprowadzonym w krajach europejskich badano polimorfizmy mające znaczenie dla mózgowej ekspresji i metabolizmu substancji zawartych w dymie tytoniowym i potwierdzono istotne interakcje SNPs w genach z rodziny enzymów cytochromu P-450 (GSTM1, GSTP1 i NAT2). Nie ma jednak informacji na temat mechanizmów wyjaśniających biologiczną interakcję między genotypami SNCA a paleniem papierosów.

5. SNCA SNPs and PD Clinical Outcomes Interactions

Wpływ polimorfizmów na zmienność fenotypową PD pozostaje niejasny. W niewielu badaniach badano ich związek z poszczególnymi aspektami choroby, takimi jak historia choroby i wyniki kliniczne (tab. 4).

. Zmienne Badania Wyniki Age at onset SNPs były związane z wcześniejszym początkiem PD: REP1-263 bp ; C-rs2736990 ; G-rs894278 ; G-rs356219 ; G-rs356215 Wyniki ruchowe Wang i wsp. stwierdzili ochronny związek między nosicielami allelu T-rs11931074 a nasileniem ruchowym. Ritz i wsp. stwierdzili, że allele REP1-263 bp i G-rs356165 zwiększają ryzyko szybszego spadku funkcji motorycznych, natomiast Markopoulou i wsp. wykazali, że allel REP1-263 bp zmniejsza ryzyko rozwoju upośledzenia funkcji motorycznych Wyniki poznawcze Markopoulou i wsp. wykazali zwiększone ryzyko upośledzenia funkcji poznawczych u nosicieli allelu REP1-259 bp. Guella i wsp. stwierdzili istotny związek C-rs10018362, T-rs7689942, i G-alleli rs1348224 z PD z otępieniem Lęk i depresja Żaden SNPs nie był istotnie związany z objawami Zaburzenia autonomii i snu No SNPs were significantly associated with symptoms Hyposmia In Chen et al.W badaniu Chen i wsp. genotyp TT-rs11931074 zwiększał ryzyko wystąpienia hiposmii w PD

Patrz Tabela 1. Zastosowane kwestionariusze: Unified Parkinson Disease Rating Scale-III oraz Hoehn i Yahr. Zastosowane kwestionariusze: Mini-Mental State Examination, Frontal Assessment Battery, Montreal Cognitive Assessment, Scales for Outcomes in Parkinson’s Disease Cognition, Hopkins Verbal Learning Test-Revised, Letter-Number Sequencing Test i Trail Making Test, Semantic and Phonemic Verbal Fluency Tests oraz Benton Judgment of Line Orientation Test. Stosowane kwestionariusze: Hamilton Rating Scale for Depression and Anxiety oraz Beck Depression Inventory. Użyte kwestionariusze: REM Sleep Behavior Disorder Questionnaire, and Scales for Outcomes in Parkinson’s Disease Autonomic, Nighttime Sleep, Daytime Sleepiness and Psychiatric Complications.

Tabela 4

Asocjacja klinicznych aspektów PD i SNPs w obrębie SNCA.

Wiek w momencie wystąpienia choroby jest najczęściej badanym i dobrze poznanym aspektem historii choroby. Polimorfizmy zlokalizowane w promotorze (REP1), intronach (rs2736990, rs894278) i regionie 3′ (rs356219 i rs356165) są sugerowane jako predyktory wcześniejszego wystąpienia PD w próbkach australijskich i chińskich, hiszpańskich, niemieckich i brytyjskich. Identyfikacja cech genetycznych związanych z początkiem PD ma istotny potencjał dla ukierunkowania terapeutycznego. Wobec faktu, że neurodegeneracja poprzedza pojawienie się objawów ruchowych, kluczowe znaczenie ma przewidywanie ryzyka rozwoju PD przed wystąpieniem objawów klinicznych.

Nawet jeśli oczekuje się, że warianty SNCA mogą wpływać na poszczególne cechy lub fenotypy sporadycznej PD, związek ten był słabo zbadany w badaniach. W badaniu podłużnym przeprowadzonym na próbie północnoamerykańskiej Ritz i wsp. wykazali, że wariant promotora REP1-263 bp i allel G-rs356165 są czynnikami ryzyka szybszej progresji ruchowej u pacjentów z PD rasy kaukaskiej i niekaukaskiej (OR 1,66; 95% CI: 0,96-2,88). Wang i wsp. stwierdzili ochronny związek między allelem T-rs11931074 a nasileniem ruchowym. Natomiast w większej próbie pacjentów rasy kaukaskiej Markopoulou i wsp. wykazali, że allel REP1-263 pb zmniejsza ryzyko rozwoju upośledzenia ruchowego. Rozbieżność ta może wynikać z różnic w metodach oceny motorycznej. Według Markopoulou i wsp. rozbieżności te mogą również sugerować podwójną i zależną od czasu rolę SNCA.

Upośledzenie funkcji węchu jest częstą cechą niemotoryczną PD we wczesnym stadium, a genotyp TT-rs11931074 może zwiększać ryzyko hiposmii w przypadkach PD .

Kilka innych badań wskazało na słabe lub nieobecne asocjacje z wynikami klinicznymi, takimi jak lęk lub depresja , zaburzenia snu i autonomii oraz zaburzenia poznawcze . Jeśli chodzi o cechy poznawcze, Markopoulou i wsp. wykazali, że allel REP1-259 pb zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń poznawczych. Trotta i wsp. stwierdzili istotne powiązania alleli C-rs10018362, T-rs7689942 i G-rs1348224 z PD z otępieniem, a także zidentyfikowali specyficzny haplotyp w intronie 4 SNCA (C-rs62306323 i T-rs7689942) związany ze zwiększonym ryzykiem PD z otępieniem. Należy wspomnieć, że ograniczone dane dotyczące asocjacji SNP z fenotypem PD w badaniach przekrojowych mogą być związane z pojedynczym zdarzeniem oceny klinicznej, co może maskować ewentualne efekty. Badania takich asocjacji mogłyby zapewnić istotną przydatność kliniczną istotnych wyników badań genotypowych. Więcej badań oceniających określone aspekty kliniczne, zwłaszcza w projektach podłużnych, jest niezbędnych do lepszego zrozumienia, w jaki sposób czynniki genetyczne przyczyniają się do rozwoju PD.

6. Biologiczne efekty SNCA SNPs

Istnieje coraz więcej dowodów potwierdzających biologiczne efekty wariantów genetycznych w SNCA, prawdopodobnie poprzez modyfikację ekspresji alfa-synukleiny. Spośród badań wymienionych w tabeli 5, w populacjach chińskiej i północnoamerykańskiej badano asocjacje wariantów SNCA-REP1 i 3′ (rs356219 i 11931074) z obwodowymi poziomami alfa-synukleiny. Mata i wsp. stwierdzili związek genotypu CC-356219 z podwyższonym poziomem alfa-synukleiny w osoczu. Zmienność w regionie REP1 może wpływać na aktywność transkrypcyjną, zwiększając ekspresję alfa-synukleiny i w konsekwencji akumulację białka. Duplikacja i triplikacja SNCA w rodzinnej PD zostały powiązane ze zwiększonym poziomem ekspresji mRNA i ciężkością choroby.

Badania SNP Alle ryzyka Wyniki Hu i wsp. rs11931074 T Allel był związany z obniżonym poziomem alfa-synukleiny w surowicy REP1 Różne allele i genotypy nie miały wpływu na poziomy alfa-synukleiny w surowicy Mata i wsp. rs356219 C CC genotyp był skorelowany ze zwiększonym poziomem alfa-synukleiny w osoczu Fuchs i wsp. rs2583988 T Brak korelacji z poziomami mRNA lub białka alfa-synukleiny REP1 261 pb 256 pb/256 bp genotyp był związany z niższymi poziomami alfa-synukleiny ocenianymi w próbkach krwi; no effect in brain samples rs356219 C CT genotype correlated with higher SNCA mRNA levels in the substantia nigra and TT genotype showed higher SNCA mRNA levels in the cerebellum; no effect in blood samples McCarthy et al. rs2736990 G W 3 SNPs, genotyp GG korelował ze zwiększonym wskaźnikiem ekspresji SNCA112 mRNA w korze czołowej rs356165 G rs356219 G McCarthy i wsp. rs3857059 G Brak korelacji między genotypami a poziomem ekspresji stosunku SNCA112 mRNA rs17016074 A Cardo i wsp. rs356165 rs11931074 G T No significant differences for the SNCA isoform levels between the different genotypes assessed in brain tissues

Badania pośmiertne.

Tabela 5

Interakcje między poziomami alfa-synukleiny a SNPs.

W badaniach pośmiertnych tkanki mózgowej, 3′ region SNPs rs356219 , rs356165 , i rs11931074 zostały powiązane ze zwiększoną ekspresją genu. Dla rs356219, heterozygotyczny genotyp CT korelował z wyższymi poziomami SNCA-mRNA w substantia nigra pacjentów z PD. Natomiast ochronnemu genotypowi TT towarzyszyła wyższa ekspresja w móżdżku, strukturze lepiej zachowanej w przebiegu PD. Podobnie, nosiciele allelu G-rs356219 prezentowali wyższy poziom izoformy SNCA112-mRNA w korze czołowej. Ponadto pacjenci z PD prezentowali wyższe poziomy transkryptów SNCA-112 i SNCA-98 w móżdżku i korze potylicznej w porównaniu z kontrolami .

Linnertz i wsp. badali wpływ SNCA SNPs w regionach 5′ i 3′ na ekspresję SNCA w mózgach pośmiertnych od osób neurologicznie normalnych. Dla REP1, genotyp 256 bp/256 bp korelował z niższym poziomem SNCA-mRNA, potwierdzając hipotezy, że obniżony poziom SNCA chroni przed chorobą. Nieoczekiwanie, ochronne genotypy AA-rs356219 i AA-rs365165 w regionie 3′ korelowały z wyższymi poziomami SNCA-mRNA w korze skroniowej i substantia nigra, co podkreśla rozszerzony efekt regulacyjny tego regionu na całkowity poziom SNCA-mRNA.

W odniesieniu do badań in vivo, pacjenci z genotypami SNP rs2583988 nie prezentowali zmian w poziomach alfa-synukleiny w komórkach jednojądrowych krwi obwodowej, podczas gdy poziomy białka były obniżone w przypadku braku allelu ryzyka REP1 . W przypadku SNPs w regionie 3′, podczas gdy nosiciele allelu T-rs11931074 prezentowali obniżone poziomy białka w surowicy , wyższy poziom alfa-synukleiny w osoczu obserwowano u nosicieli allelu C-rs356219 .

7. Genetical Background, Ethnicity, and the Effect of SNCA SNPs

Methodological aspects such as variations in the sample size, control of population stratification, and statistical analyses can explain the discrepancies in the effects of SNPs among the different studies. Ponadto, często wyklucza się wpływ zmiennych zakłócających, takich jak płeć, wiek i pochodzenie etniczne, które mogą znacząco modyfikować wyniki.

Większość badań przeprowadzono w krajach Europy, Ameryki Północnej i Azji, czyli w populacjach o głównie kaukaskim i azjatyckim pochodzeniu genetycznym. Pomimo faktu, że różnice etniczne mogą wykluczać uogólnienie wyników badań genetycznych, wiele SNPs wykazywało podobne efekty w grupach o różnym podłożu genetycznym. Na przykład SNP rs356219 pozostał istotnym czynnikiem ryzyka PD w badaniach przeprowadzonych w populacjach północnoamerykańskiej, hiszpańskiej, rosyjskiej i chińskiej. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę znaczenie wyników i perspektywy postępu klinicznego, wydaje się konieczne rozszerzenie tych badań na inne kontynenty, aby potwierdzić, czy te efekty genetyczne są spójne w różnych populacjach i zweryfikować implikacje heterogenności międzypopulacyjnej.

Wreszcie, oprócz wariantów w genie SNCA, konieczne jest rozważenie roli interakcji między wieloma wariantami genetycznymi w ryzyku choroby i profilu klinicznym. Na przykład, badania różnorodności fenotypowej w PD zidentyfikowały asocjację pomiędzy SNCA i MAPT. Asocjacja ta przyczyniła się do zwiększenia nasilenia zaburzeń poznawczych i ruchowych w próbie chińskiej oraz wpłynęła na rozwój zaburzeń poznawczych i otępienia w próbie brytyjskiej. Ponadto polimorfizmy w GAB i LRRK2 były związane z wcześniejszym wiekiem zachorowania odpowiednio w populacji europejsko-amerykańskiej i w próbie hiszpańskiej. Również w Ameryce Północnej warianty APOE przewidywały niższą sprawność poznawczą u pacjentów z PD .

8. Wnioski

W niniejszym przeglądzie zebrano dane dotyczące udziału polimorfizmów w genie SNCA w podatności na PD i fenotypach klinicznych. W większości badań zwrócono uwagę na wpływ polimorfizmów w wielu regionach genu SNCA, takich jak region promotora (REP1-SNCA), 3′ koniec (np. rs11931074 i rs356219), 3′ regiony nieulegające translacji (np. rs356165) i introny (np. rs7684318, rs894278 i rs276990). Ponadto podkreślamy, że konieczne jest rozszerzenie klinicznej stosowalności tych danych, a także zbadanie roli wariantów SNCA w populacjach o różnym pochodzeniu etnicznym.

Konflikty interesów

Autorzy deklarują, że nie mają konfliktów interesów.

Podziękowania

Autorzy chcieliby podziękować agencjom finansującym Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) (Grant no. 402054/2010-5), Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Norte (FAPERN/PRONEX) oraz Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) (Grant no. 2015/12308-5).

.