Twarz jest sposobem, w jaki najczęściej rozpoznajemy i komunikujemy się ze sobą. Rozpoznawanie poszczególnych twarzy jest możliwe tylko dlatego, że ludzka twarz jest tak ogromnie zmienna. Ekstremalne podobieństwo twarzy identycznych bliźniąt, które dziedziczą te same wersje każdego genu od każdego ze swoich rodziców, a więc mają identyczne genotypy, pokazuje, że różne cechy twarzy, po których rozpoznajemy ludzi, są dziedziczone. Oznacza to, że są one w większości zdeterminowane przez konkretne kombinacje wariantów genetycznych odziedziczonych po rodzicach. Przez wariant genetyczny rozumiemy wersję danego genu, która różni się od innych wersji tego samego genu w danej pozycji w DNA. Fakt, że rysy twarzy identycznych bliźniąt wychowywanych oddzielnie są tak samo podobne do siebie, jak tych wychowywanych razem, silnie wspiera pogląd, że wpływ środowiska na rysy twarzy jest zwykle bardzo ograniczony.
Cechy twarzy, takie jak kształt nosa, cofnięty podbródek lub „warga Habsburga”, są często przekazywane w rodzinach z pokolenia na pokolenie. Naszym celem było zidentyfikowanie specyficznych wariantów genetycznych, które determinują poszczególne cechy twarzy. Nasz sukces w osiągnięciu tego celu, który nie został wcześniej osiągnięty, zależał od zastosowania skomplikowanych procedur statystycznych do analizy obrazów twarzy ludzkich ochotników.
Punktem wyjścia była duża kolekcja trójwymiarowych obrazów twarzy wykonanych przy użyciu zaawansowanej technologicznie kamery komercyjnej. Obrazy te dostarczyły nam, po pewnych manipulacjach, definicji każdej twarzy jako 30,000 punktów na powierzchni twarzy, efektywnie trójwymiarowej mapy twarzy. Aby porównać cechy różnych twarzy, nałożyliśmy na siebie wszystkie obrazy twarzy w odniesieniu do siebie. Zostało to wykonane poprzez nałożenie obrazów w odniesieniu do pewnej liczby punktów orientacyjnych, takich jak czubek nosa, kąciki oczu lub ust. Ta procedura jest raczej podobna do tej stosowanej przez Francisa Galtona, pioniera badań twarzy i bliźniąt, prawie 150 lat temu, ale teraz mamy zaawansowane narzędzia komputerowe i kamery wysokiej technologii, które ogromnie poprawiają zakres, w jakim możemy nakładać wszystkie obrazy ze sobą.
Użyliśmy ochotników z trzech źródeł: a) 1832 unikalnych ochotników z naszego bardzo dobrze scharakteryzowanego badania People of the British Isles (PoBI), b) 1567 unikalnych bliźniąt z kohorty TwinsUK, o równej liczbie identycznych i nieidentycznych bliźniąt, oraz c) 33 obrazów wschodnioazjatyckich, głównie chińskich.
Otrzymanie obrazów twarzy bliźniąt umożliwiło nam następny ważny krok w analizie, a mianowicie identyfikację cech twarzy, które prawdopodobnie mają wysoką dziedziczność. Dwie osoby, które są identycznymi bliźniakami, mają ten sam zestaw wariantów genetycznych (sekwencji DNA). To właśnie te warianty determinują ich rysy twarzy i powodują, że twarze są bardzo podobne. Rysy twarzy są określone przez powiązane grupy punktów na twarzy, raczej jak wzgórza i doliny na
3-wymiarowej mapie.
Położenie punktu na obrazie twarzy jednego z członków identycznej pary bliźniąt powinno być bardzo podobne do położenia odpowiadającego mu punktu na obrazie drugiego bliźniaka. Zakres, w jakim się różni, będzie miarą niegenetycznych wpływów środowiskowych na pozycję tego punktu na twarzy. Z kolei dwie osoby, które nie są bliźniakami jednojajowymi, mogą mieć różne warianty genetyczne determinujące przynajmniej niektóre z ich rysów twarzy. Pozycja tego samego punktu na obrazie twarzy jednego z nieidentycznych bliźniąt nie będzie zatem tak zbliżona do pozycji odpowiadającego mu punktu na obrazie drugiego bliźniaka, jak gdyby były to bliźnięta identyczne. Stopień, w jakim punkty są od siebie bardziej oddalone u bliźniąt nieidentycznych niż u bliźniąt identycznych, jest miarą wpływu genetycznego na ten punkt, który genetycy nazywają odziedziczalnością. Stosując dalsze złożone procedury statystyczne, możemy nadać wagę każdemu punktowi na twarzy według jego dziedziczności mierzonej w ten sposób.
Efekt tego ważenia można zobaczyć na rycinie 1, na której wykreśliliśmy częstości występowania punktów na profilu twarzy, które mają różne dziedziczności. Stopień odziedziczalności dla danej pozycji waha się od 1, jeśli pomiar jest zawsze dokładnie taki sam w parach identycznych bliźniąt, ale inny u
nieidentycznych bliźniąt, do 0, jeśli różnice między identycznymi bliźniętami są takie same jak między nieidentycznymi bliźniętami, a więc są skutecznie wszystkie
niegenetyczne, przede wszystkim uwarunkowane środowiskowo. Czerwone kolumny są dla wartości ważonych, niebieskie dla oryginalnych wartości i fioletowe dla nakładania się. Czerwony profil jest wyraźnie średnio wyższy i znacznie węższy niż niebieski, co pokazuje korzystny efekt ważenia.
Ryc. 1: Porównanie dziedziczności profili dla wartości oryginalnych i ważonych dziedzicznością.
Kolejnym wyzwaniem jest zdefiniowanie cech twarzy, które mają być wykorzystane w analizie genetycznej, w oparciu o grupy powiązanych punktów. W tym celu wykorzystujemy punkty ważone dziedzicznością, zakładając, że w ten sposób otrzymamy cechę, która ogólnie może być bardziej dziedziczna niż ta uzyskana przy użyciu punktów nieważonych. Punkty ważone zostały użyte do tego, co statystycy nazywają PCA, co oznacza Principal Components Analysis. Jest to sposób na wyciągnięcie z danych cech, które są najbardziej zmienne. Każda PCA, a może ich być do 50 lub więcej dla złożonych danych, takich jak obrazy twarzy, jest sama w sobie miarą cechy twarzy, analogiczną do odległości między oczami, ale która skutecznie łączy różne pomiary oparte na grupie punktów w jedną wartość.
Do tej pory, w definiowaniu cech twarzy nie wykorzystaliśmy specyficznej informacji genetycznej. Mamy informacje genetyczne oparte na DNA na temat około 500,000 wariantów dla każdego z około 1500 osób z naszych ochotników PoBI, dla których mamy zdjęcia i dla podobnej liczby ochotników z TwinsUK z obrazami. Następnym krokiem było zatem poszukiwanie specyficznych wariantów genetycznych, które w znaczący sposób wiązały się z naszymi cechami twarzy opartymi na PCA.
Nasze podejście do analizy genetycznej opiera się na założeniu, że różnice w rysach twarzy powinny być analizowane jako dyskretne, indywidualnie identyfikowalne cechy, a nie jako miara ilościowa, taka jak wzrost danej osoby. Nie możemy rozpoznać osoby tylko na podstawie jej wzrostu lub pojedynczej ilościowej cechy twarzy, takiej jak odległość między oczami lub stosunek wysokości do szerokości twarzy. Radzimy sobie z tym, skupiając się na osobnikach, którzy znajdują się w skrajnych górnych lub dolnych 10% każdej z wartości podanych przez PCA i pytając, czy dzielą oni jeden lub więcej z 500 000 markerów genetycznych w większym stopniu niż osobnicy, którzy nie znajdują się w tych skrajnych przedziałach. Wykorzystaliśmy ochotników z Wysp Brytyjskich do wybrania wariantów genów kandydujących, spośród 500 000 przebadanych, do dalszej analizy w oparciu o istotność różnicy między skrajnymi i nie-skrajnymi oraz o wielkość tej różnicy. Następnie zapytaliśmy, czy któryś z tych efektów został powtórzony u około 1500 ochotników z TwinsUK. W ten sposób zidentyfikowaliśmy trzy specyficzne i replikowane warianty genetyczne o stosunkowo dużym wpływie, dwa dla cech profilu twarzy i jeden dla obszaru wokół oczu. Każdy z tych trzech wariantów ma
partnera z inną sekwencją DNA w tej samej krytycznej pozycji, i w każdym przypadku pozytywnie powiązany wariant ma częstotliwość populacji PoBI około 10%, z partnerem mającym wyższą częstotliwość około 90%. Nazywamy wariant powiązany a i jego partnera A, i tak, jak geny przychodzą w parach, istnieją trzy kombinacje tych wariantów, aa, Aa i AA.
Pierwszy z tych wariantów, znaleziony w genie zwanym PCDH15, zwiększył szansę posiadania cech żeńskich pokazanych na rycinie 2C o czynnik ponad 7 w tych brytyjskich kobietach, które nosiły obie kopie wariantu (aa), w porównaniu z tymi, które miały tylko jedną (Aa) lub żadnych kopii (AA) wariantu. Wariant ten jest również związany z cechami, które różnią się między ochotniczkami z Wielkiej Brytanii i Azji Wschodniej. Zwróć uwagę na odwrócony koniec nosa i górnej wargi oraz cofnięty podbródek na rysunku 2A, który jest średnią chińskich twarzy, oraz na rysunku 2B, bardziej chińską grupę osób z PoBI, i skontrastuj to z rysunkiem 2C. Produkt genu PCDH15 znajduje się w komórkach węchowych i chrząstce nosa rozwijających się myszy, co jest zgodne z
możliwym wpływem na nos wariantu, który znaleźliśmy u ludzi.
Drugi wariant, w genie zwanym MBTPS1, jest związany z różnicą twarzy pokazaną na rycinie 3. Różnicę tę zaobserwowano u samic, a wyróżniający się podzbiór twarzy nosił obie kopie wariantu (aa). W tym przypadku, wariant genetyczny związany z górnym skrajnym fenotypem (Rysunek 3A), jest obecny (przypuszczalnie jako aa) u afrykańskiej zielonej małpy, makaka i pawiana oliwkowego, podczas gdy jego partner, wspólny wariant, jest obecny (przypuszczalnie jako AA) u orangutana, goryla, szympansa i marmozety, co sugeruje, że ta różnica wariantów może być związana z różnicami twarzy między tymi grupami naczelnych.
Trzeci wariant, w genie zwanym TMEM163, jest związany u obu płci z różnicą w oczach, jak pokazano na rysunku 4. Wadliwa wersja tego genu ma potencjalną rolę w chorobie zwanej mukolipidozą typu IV, stanie sporadycznie towarzyszącym nieprawidłowościom twarzy, szczególnie wokół powiek. W naszych badaniach to podzbiór osób niosących obie kopie wariantu (aa) jest związany z górnym ekstremum, pokazanym na rycinie 4A. Zauważ, że szerokość oka i wysokość oka (od dolnej krawędzi brwi do górnej krawędzi powieki) są większe w górnym biegunie niż w dolnym biegunie.
Ryc. 2: Profil PC2: Średnie twarze, przy użyciu oryginalnych zmiennych, dla 14 samic wschodnioazjatyckich (A) oraz górnych 10% (bardziej wschodnioazjatyckich) (B) i dolnych 10% (bardziej europejskich) (C) ekstremów samic PoBI.
Każdy z trzech wariantów genetycznych, które udało nam się powiązać z konkretną cechą twarzy, zwiększa szansę posiadania konkretnej cechy o
czynnik ponad 7 u tych brytyjskich ochotników, którzy noszą obie kopie (aa) wariantu, w porównaniu do tych, którzy mają tylko jedną (Aa) lub żadnej (AA) kopii wariantu.
Rycena 3: Profil PC7: Średnie profile kobiecych twarzy, przy użyciu oryginalnych zmiennych, dla górnego wariantu powiązanego 10% (A) i dolnego 10% (C) ekstremów oraz ogólnej średniej (B).
Rysunek 4: Oczy PC1: Średnie fenotypy oczu, przy użyciu oryginalnych zmiennych, dla górnych 10% (A), dolnych 10% (C) ekstremów i ogólnej średniej (B).
Nasz sukces w znalezieniu tych wariantów genetycznych zależy w dużej mierze od naszej zdolności do identyfikacji cech twarzy, które mają wysoką dziedziczność w oparciu o dane bliźniąt, oraz od wyboru ekstremów do badania asocjacji wariantów genetycznych. Wydaje się prawdopodobne, że wiele bardziej specyficznych i stosunkowo dużych efektów wariantów genetycznych na ludzkich cechach twarzy zostanie znalezionych w przyszłości przy użyciu podejść takich jak opisane przez nas. Otwiera to drogę do rozwikłania molekularnych mechanizmów, dzięki którym warianty genetyczne determinują niezwykłą zmienność w wyglądzie ludzkiej twarzy.