Going „Off-Label”: All About Using Type 2 Diabetes Drugs for T1D

Jeden z najbardziej znanych doustnych leków przeciwcukrzycowych T2, istnieje już od ponad dwóch dekad i jest często określany jako „pierwsza linia obrony” w leczeniu cukrzycy typu 2. Metformina jest również stosowana przez osoby z T1D od dłuższego czasu. Należy ona do klasy leków zwanych biguanidami, które pomagają utrzymać stały poziom cukru we krwi w czasie posiłków poprzez zmniejszenie ilości glukozy wchłanianej z pożywienia i ograniczenie glukozy wytwarzanej przez wątrobę.

Receptory GLP-1s (Glucagon-Like Peptide)

Te leki do wstrzykiwania są podobne do naturalnego hormonu zwanego inkretyną, który jest wytwarzany w jelicie cienkim. Stymuluje on wydzielanie insuliny i powstrzymuje uwalnianie glukagonu do organizmu – zmniejszając stężenie glukozy we krwi (BG). Krótko działające wersje receptorów GLP-1 mogą być skuteczne w obniżaniu skoków stężenia glukozy po posiłku, podczas gdy dłużej działające wersje mają bardziej zrównoważony efekt w czasie, zarówno w przypadku odczytów glukozy poposiłkowej (po posiłku), jak i na czczo.

Medy w tej kategorii to:

• Byetta/Bydureon (naukowa nazwa Exenatide)
• Victoza (Liraglutide)
• Lyxumia/Adlyxin (Lixisenatide)
• Tanzeum (ang. Albiglutide)
• Trulicity (Dulaglutide)
• Ozempic (Semaglutide)

SGLT2s (aka „Pee Drugs” for Diabetes)

W ciągu ostatnich kilku lat, ta nowa klasa doustnych leków przeciwcukrzycowych zwanych inhibitorami transportera glukozy sodowej (SGLT-2) była gorącym tematem w opiece diabetologicznej. Zasadniczo, działają one poprzez wylewanie glukozy do moczu, co prowadzi do mniejszej ilości cukru w krwiobiegu. Efektem jest obniżenie stężenia glukozy we krwi i poziomu A1C. Istnieje pewna obawa o zwiększone UTIs (infekcje dróg moczowych), jednak.

FDA-approved meds w tej kategorii obejmują:

• Invokana (nazwa naukowa Canagliflozin)
• Farxiga (aka Dapagliflozin); poza USA nosi nazwę Forxiga z „O”
• Jardiance (alias Empagliflozin)
• Steglato (alias Ertigliflozin), zatwierdzony przez FDA w 2018 r. wraz z dwoma kombinacjami z metforminą i lekiem przeciwcukrzycowym Januvia (aby pomóc spowolnić metabolizm żywności i zwiększyć produkcję insuliny)

SGLT1-2 Combo (Not USA-cleared Yet)

• Zynquista (nazwa naukowa „Sotagliflozin”), nowy podwójny inhibitor SGLT-1 i SGLT-2 firmy Sanofi i Lexicon Pharmaceuticals. Ten lek T2D nie dostał się przez panel doradczy FDA na początku 2019 roku, i został odrzucony przez FDA ponownie niedawno z powodu obaw o potencjalne ryzyko zwiększonego i nagłego DKA dla osób z T1D. Co godne uwagi (i szalone), tydzień po głosowaniu panelu FDA, regulatorzy w Europie zatwierdzili lek dla T1Ds tam.

Jeśli zatwierdzony do użytku T1D wkrótce, Zynquista stałaby się pierwszą w historii pigułką lub tabletką oficjalnie oznaczoną dla T1D obok insuliny w Stanach Zjednoczonych. W rzeczywistości, stałby się drugim w historii lekiem obniżającym poziom glukozy, oprócz insuliny, dostępnym dla chorych na cukrzycę typu 1, po zatwierdzeniu w 2005 roku zastrzyków Symlin.

Aby uzyskać więcej informacji na temat przyjmowania któregokolwiek z tych leków typu 2, gdy masz cukrzycę typu 1, zapoznaj się ze wspaniałymi materiałami stworzonymi przez naszych przyjaciół z DiaTribe i Beyond Type 1.

Dlaczego warto stosować leki T2D przy cukrzycy typu 1?

„Kiedy podajesz je pacjentom typu 1, zauważają to natychmiast”, mówi dr Edelman o przepisywaniu tych leków T2D, a w szczególności SGLT2. „Nie da się odkupić tego efektu… Po prostu czują, że łatwiej jest utrzymać się w strefie, dawkowanie insuliny jest bardziej wyrozumiałe, jest mniej wzlotów i mniej upadków, a dla osób z typem 1, które mają nadwagę, dodatkową zaletą jest to, że mogą schudnąć. Wpływ na ciśnienie krwi jest kolejnym bonusem, ale nie jest to tak widoczne. Ludzie po prostu czują, że ich czas w zakresie poprawia się i naprawdę ludzie z FDA po prostu tego nie rozumieli.”

Weźmy inny przykład: tabletka Invokana przyjmowana raz dziennie. Zanim Janssen Pharmaceuticals optował za zaprzestaniem badania wpływu na T1D specjalnie, znani badacze zagłębiali się w ideę i mówili, że jest wiele do zaoferowania. Dr Richard Jackson, pracujący wówczas w Joslin Diabetes Center, był jednym z kluczowych badaczy, którzy zajmowali się klasą leków SGLT2 do stosowania u osób z T1. Powtórzył to, co inni powiedzieli o potencjale wygładzania poposiłkowych cukrów we krwi i oferowania korzyści związanych z utratą wagi.

W międzyczasie w Toronto, Dr Bruce Perkins z Sanai Health System i kolega typu 1, również zagłębił się w ten temat badań. Opublikował wyniki badań klinicznych nad Invokaną, które objęły 40 pacjentów przez osiem tygodni obok codziennych dawek insuliny, co doprowadziło do średniego spadku A1C z 8,0% do 7,6% i obniżenia poziomu glukozy na czczo dla wszystkich.

„Testowaliśmy wpływ na nerki i mieliśmy (pacjentów) na CGM do oceny stężenia glukozy we krwi, i miało to piękny wpływ na nerki i na A1C, z bardziej stabilnym poziomem cukru we krwi i utratą wagi”, Perkins powiedział DiabetesMine. „Pacjenci mieli mniej niedocukrzeń, najprawdopodobniej dlatego, że używali mniej insuliny, więc wydaje się, że ta 'terapia dodatkowa’ mogłaby pomóc wszystkim tym osobom. Moje odczucia z tego badania proof-of-concept są takie, że powinniśmy naciskać, aby te badania zostały przeprowadzone prawidłowo i w większych randomizowanych badaniach klinicznych.”

W rzeczywistości, uczestnicy badania powiedzieli, że czuli się „szczuplejsi i wężsi” stosując inhibitor SGLT2, i mieli mniej zmartwień związanych z niebezpieczeństwami związanymi z dawkowaniem insuliny w nocy, dr. Perkins reported.

With all of those benefits (and others reported from the D-Community about real-life use of these T2D-labelled meds), why should there be resistance to getting these into the hands of more type 1 patients?

Dobre pytanie, zwłaszcza że eksperci medyczni – jak również ubezpieczyciele – stają się bardziej niezdecydowani co do przepisywania tych leków dla pacjentów typu 1, a nie mniej.

Doctors More Cautious on Off-Label Prescribing

W maju 2015 roku FDA wydała ostrzeżenie o ryzyku rozwoju DKA przy użyciu inhibitorów SGLT2. A w grudniu tego samego roku agencja zaktualizowała swoje etykiety dla tej klasy leków, aby uwzględnić ostrzeżenia o DKA nawet przy prawie normalnym poziomie glukozy we krwi. Nawet jeśli jest to znana definicja DKA, fraza „kwas we krwi” z pewnością brzmi przerażająco.

FDA ostrzegła również o większej liczbie infekcji dróg moczowych, zwiększonym ryzyku amputacji stóp i nóg w przypadku niektórych leków T2 oraz rzadkim efekcie zjadających ciało genitaliów, do którego mogą prowadzić niektóre specyficzne dla T2 leki. (Poważnie, yikes!)

Nic dziwnego, że niektórzy lekarze (i pacjenci) zrobili krok w tył od off-label użycia leków T2, nawet ci, którzy są najbardziej in-tune z D-Community i żyją z cukrzycą siebie.

„Myślę, że to położyło pewną ostrożność do lekarzy – nawet ze mną,” Edelman mówi. „Jestem bardziej ostrożny co do tego, komu to przepisuję. Jeśli mam pacjenta z podwyższonym A1C powyżej 9% i nie jestem w 100% przekonany, że przestrzega on zasad dawkowania insuliny lub jest niedocukrzony, to istnieje większe ryzyko wystąpienia DKA. A to może być poważne. W minimalnym stopniu jest to kosztowny efekt uboczny, który może skończyć się kilkudniowym pobytem na oddziale intensywnej terapii. Więc myślę, że ryzyko DKA spowolnił przepisywanie w dół trochę.”

Ale nadal istnieje wiele HCPs, którzy nie boją się przepisać T2 meds off-label dla pacjentów T1, oczywiście wykonując ostrożność i upewniając się, że pacjenci są dobrze poinformowani o ryzyku.

„Wiele leków, które są wskazane dla pacjentów z T2 mogą przynieść korzyści pacjentom z T1, jak również, ale może być pewne nieodłączne ryzyko związane,” mówi Certified Diabetes Educator i długoletni T1 Gary Scheiner w Pensylwanii. „Uważam, że chorzy na cukrzycę mają prawo do korzystania z tych leków i czerpania z nich korzyści, ale muszą się edukować w zakresie prawidłowego ich stosowania i dokładnie przestrzegać zaleceń lekarza. Z punktu widzenia dostawcy usług medycznych, naprawdę denerwuje mnie, gdy profesjonalista odmawia pacjentowi dostępu do czegoś, co może mu pomóc z 'powodów prawnych’… Dla mnie to tylko przedkładanie własnych interesów nad interesy pacjentów.”

Scheiner twierdzi, że jeśli dostawca poświęci kilka minut na wyjaśnienie ryzyka/korzyści swojemu pacjentowi, a ta osoba jest gotowa wziąć na siebie odpowiedzialność, to nie ma powodu, aby odmówić temu pacjentowi dostępu. Oczywiście, zauważa, że wykracza to daleko poza samo stosowanie leków na T2D u pacjentów z typem 1 i obejmuje preparaty insuliny w pompach, stosowanie CGM u małych dzieci, a nawet systemy zamkniętej pętli typu „zrób to sam”.

„Osobiście mam szczęście mieć endokrynologa, który jest otwarty i szanuje moje zainteresowania”, mówi. „Mam szansę spróbować niemal wszystkiego – co robię częściowo dla własnej korzyści, a częściowo po to, by móc dzielić się osobistą perspektywą z moimi pacjentami. Jak mówię moim pacjentom, jeśli twój dostawca usług medycznych nie spełnia twoich potrzeb, znajdź innego. Twoje zdrowie jest zbyt ważne, aby być pozostawione komuś, kto stawia swoje interesy przed tobą.”

W Nowym Meksyku, długoletni CDE Virginia Valentine w Clinica Esperanza mówi, że ona również widzi wielu pacjentów – szczególnie tych w bardziej wiejskich i niedostatecznie reprezentowanych społeczności – przy użyciu T2 meds off label dla T1D. Dodana ochrona zdrowia nerek i układu sercowo-naczyniowego są po prostu zbyt pozytywne, aby je zignorować, w połączeniu z lepszymi cukrami w czasie posiłków. „Dla małego ryzyka może być w podwyższonym potencjale DKA, ludzie z cukrzycą mogą zarządzać, że” she says.

Edelman zgadza się, mówiąc, że ma wiele T1 pacjentów, którzy naprawdę kochają te GLP1s lub SGLT inhibitors.

„Jeśli lekarze widzą wiele typu 1s i że wiele osób używa go, będą przepisywać, nie ma problemu. Powiedziałbym, że nawet jeśli jest więcej ostrożności w tych dniach z powodu całej kwestii DKA, łagodzenie ryzyka istnieje… to naprawdę sprowadza się do edukacji.”

Szczególnie, Edelman mówi, by pamiętać o następujących sprawach:

• Pacjenci z PWD, którzy są na ścisłej diecie ketogenicznej, być może nie powinni być na tych lekach, ponieważ może to prowadzić do DKA w inny sposób niż wysokie cukry we krwi i nie być tak zauważalne.

• Z DKA, trzeba również przyjmować węglowodany, jak również insulinę i płyny. Kiedy PWD przechodzi w DKA, mózg rozkłada teraz tłuszcz na energię, ponieważ nie ma wystarczającej ilości insuliny w organizmie. W momencie podania insuliny i węglowodanów, wyłącza się napęd mózgu do wykorzystania ketonów, a kwasica ketonowa wyłącza się w ciągu kilku minut lub najwyżej godzin. To oznacza możliwość uniknięcia kosztownych wizyt ER, które mogą wynikać z DKA.

• Nie zgadza się z ostrzeżeniami, które mówią, że PWDs, którzy dużo ćwiczą lub piją alkohol nie powinni brać tych T2D meds.

Powtarza, że sprowadza się to do poziomu świadomości. „Edukacja jest potrzebna każdemu, niezależnie od tego, czy jest się na inhibitorach SGLT, czy nie. DKA może być poważna, a pompy insulinowe mogą się wyłączyć lub ludzie na MDI mogą zalegać z zastrzykami i zmierzać w tym kierunku. Potrzebna jest duża edukacja.”

Insurers Restrict Coverage of Off-Label Diabetes Meds

Nawet jeśli pracownik służby zdrowia jest otwarty i chętny do przepisywania off-label, to niekoniecznie oznacza, że ubezpieczyciel (aka płatnik) jest chętny do pokrycia tej pozycji.

While Medicare zmieniło swoje zasady by pozwolić na szersze pokrycie off-label użycia leków dla raka w szczególności, to nie jest norma dla prywatnych komercyjnych ubezpieczycieli. Często odmawiają oni pokrycia dla tych pozarejestracyjnych zastosowań, które nie zostały zatwierdzone przez FDA, ponieważ nie mają one takich samych badań klinicznych, na które powołuje się agencja federalna w procesie zatwierdzania leku. FDA postrzega je jako niesprawdzone – a zatem niebezpieczne – zastosowania danego produktu, a ubezpieczyciele nie są z tym zgodni, kiedy mają już zatwierdzone produkty w swoich recepturach.

„Z tymi wszystkimi kombinacjami leków typu 2 teraz, firmy po prostu nie mogą zrobić dużych badań i uzyskać formalnego wskazania od FDA tak łatwo,” mówi Edelman. A to prowadzi do tego, że płatnicy nie mają rzeczywistych danych z badań klinicznych, na których mogliby się oprzeć w swoich planach pokrycia. Jest to niefortunne, gdy istnieją wyraźne korzyści, które zdaniem wielu przewyższają ryzyko.

Ale bezpośredni brak danych z badań nie jest jedyną barierą dla zatwierdzenia przez FDA, najwyraźniej; regulatorzy czasami nie rozumieją prawdziwego zrozumienia codziennych zmagań opieki diabetologicznej. Edelman mówi, że widział to na początku 2019 roku, kiedy panel doradczy FDA rozważał Zynquista jako pierwszy w swoim rodzaju lek combo SGLT1-2 dla T1D.

„Ciągle mówili: 'O wow, większe ryzyko DKA i nieduży spadek A1C’, a oni po prostu nie rozumieli, że nadal jest to znaczące, aby zobaczyć .4 spadek, gdy zaczynasz od 7.7% na przykład, zwłaszcza jeśli widzisz mniej wzlotów i upadków. Zakres czasowy to rzecz, którą ludzie odczuwają na co dzień”, mówi.

Nadal, nawet jeśli ubezpieczyciele lub lekarze mówią NIE, nie powstrzymuje to osób z cukrzycą przed stosowaniem wszystkiego, co działa najlepiej dla ich życia i zdrowia.

Diabetes Peeps Share Off-Label Drug Success

Pytaliśmy, odpowiedzieliście. Oto kilka odpowiedzi od osób z cukrzycą typu 1 na nasze internetowe pytania dotyczące stosowania leków poza wskazaniami:

„Victoza pomogła obniżyć poziom A1C i opanować moją insulinooporność. Nie jest objęta moim ubezpieczeniem, ponieważ jestem T1, więc kupuję ją przez granicę.” – @theamazingcandie

„Metformina była dla mnie game-changerem. Nie wiem dlaczego oni nie przepisują tego innym diabetykom. Idę do Joslin tak na szczęście mój MD jest na krawędzi tnącej badań. On był jeden , który zasugerował to i przepisał to. Moje towarzystwo ubezpieczeniowe nie dało mi żadnych problemów (i Rx był bardzo tani bez ubezpieczenia przy około $20/miesiąc, który jest mniej niż większość moich copays). Tylko brałem to dla kilku miesięcy i byłem ostrzeżony , że skuteczność zużywa się z czasem. Myślę, że powinni przepisywać go na okresy czasu z przerwami, kiedy skuteczność się wyczerpuje.” – Jonathan Macedo, T1 w Bostonie, MA

„Stosowałem Victozę przez 4 miesiące i właśnie przełączyłem się na Ozempic z powodu zmiany ubezpieczenia. Tak, miałem problemy z otrzymaniem refundacji Ozempic w ramach nowego ubezpieczenia, ponieważ moje A1C jest poniżej 7% i to był jedyny czynnik, na podstawie którego zdecydowali się odmówić mi przyjęcia leku – co wydawało mi się szaleństwem. Ponieważ już byłem na Victozie i moje A1C było w dół z powodu tego. Mój doktor był 100% na pokładzie z mną chcącym spróbować ich i podniosłem możliwość do niej, nie vice-versa. Ale ona pomogła mi walczyć z firmą ubezpieczeniową i dostała to pokryte! Jestem tak bardzo zadowolona z tego, jak leki GLP-1 pomogły mi w kontroli cukru we krwi i problemach z insulinoopornością.” – @jenhasdiabetes

„Używam Metforminy, ponieważ rozwinęłam rosnącą insulinooporność wraz z wiekiem. To przyniosło moje dawki insuliny z powrotem do normalnej dla mojej wagi, a mój doc zasugerował też, żebym spróbował inhibitora SGLT2 … ale jeden z efektów ubocznych może być normoglikemiczną DKA i zdecydowałem się nie ryzykować tego. Najwyraźniej, Medicare nie sprzeciwia się off-label użycia Metforminy, również. To ma sens, że T1 może rozwinąć insulinooporność, cechę charakterystyczną T2D, ponieważ są to różne choroby i jedna nie chroni cię przed drugą. Wiem, że większość insulinoopornych T1 sprzeciwia się pomysłowi, że mogą mieć również T2, ale efekt netto na insulinooporność jest taki sam i powinien być odpowiednio leczony.” – @natalie_ducks

What to Know: Potential Risks for Using T2D Drugs Off-Label

Jak zawsze, kluczowe wiadomości dla każdej nowej rutyny zarządzania cukrzycą to być przygotowanym, podjąć środki ostrożności i pamiętać, że nie każdy reaguje w ten sam sposób na te same leki (i.e. Your Diabetes May Vary). Z endos i wychowawców, których pytaliśmy o stosowanie leków T2D dla T1D, jest to ogólna zgoda na porady, które oferują:

• Oczywiście, zrozum ryzyko przed rozpoczęciem nowego leku i zdaj sobie sprawę, że mogą wystąpić efekty uboczne. Zatrzymaj lek, jeśli jesteś w ogóle zaniepokojony.

• Uwaga na ryzyko DKA: Dla osób przyjmujących inhibitory SGLT2, takie jak Invokana, Farxiga lub Jardiance, należy zachować ostrożność podczas stosowania tych meds, jeśli masz przeziębienie lub inną chorobę. Albo nawet ogólnie, jeśli czujesz się źle w żołądku. Jest to wyraźny znak wysokiego poziomu ketonów, który może prowadzić do DKA, nawet jeśli nadal obserwujesz normalne odczyty cukru we krwi. Trzymaj paski ketonowe pod ręką (i nie wymagają one recepty, więc są dość łatwo dostępne w lokalnych aptekach).

• Jeśli zejdziesz z jakąkolwiek chorobą: gorączką, katarem, katarem, mdłościami, itp, przerwij przyjmowanie leku i mierz stężenie ketonów w moczu co 6 do 8 godzin.

• Jeśli stężenie ketonów w moczu jest więcej niż śladowo dodatnie, natychmiast skontaktuj się z lekarzem prowadzącym.

• Nie uruchamiaj ponownie leku T2, dopóki nie poczujesz się dobrze, ketony nie znikną i nie będziesz miał szansy skontaktować się ze swoim lekarzem prowadzącym. Będziesz musiał podawać dodatkową insulinę, co jest ogólnie sposobem, w jaki to idzie, gdy jesteś chory na cukrzycę insulinozależną.

• Jeśli masz jakiekolwiek wątpliwości lub pytania, skontaktuj się z lekarzem od razu. Może być zalecane odstawienie leku, picie dużej ilości płynów i regularne podawanie insuliny.

Z wszystkim w cukrzycy wiąże się ryzyko – tak po prostu wszyscy żyjemy, z dnia na dzień. Ale wyraźnie, przechodząc off-label do podjęcia T2D leki dostarczyły znaczących korzyści zdrowotnych dla wielu ludzi z cukrzycą typu 1. Jeśli jesteś zainteresowany spróbowaniem tego, znajdź sobie chętnego pracownika służby zdrowia, który będzie twoim partnerem w próbach i błędach.