Rozpoczęty jako akustyczny spinoff Jefferson Airplane, Hot Tuna ostatecznie stał się pełnoetatowym celem członków założycieli Jack Casady i Jorma Kaukonen, wyłaniając się jako popularny koncert w 1970 roku. Obaj byli przyjaciółmi przez całe życie, dorastali razem w Waszyngtonie i grali w grupie The Triumphs. Po ukończeniu szkoły średniej, gitarzysta Kaukonen wraz z rodzicami, którzy pracowali dla rządu, przeniósł się na Filipiny, ale wrócił do Stanów Zjednoczonych w czasie nadejścia psychodelii, lądując w San Francisco i zakładając Airplane w 1965 roku. Basista Casady dołączył niedługo później i razem poprowadzili grupę do ogromnego sukcesu w późnych latach 60-tych.
Hot Tuna – pierwotnie nazwana Hot Sh*t, ku rozgoryczeniu wytwórni RCA – po raz pierwszy zaczęła nabierać kształtów w 1969 roku, podczas gdy Casady i Kaukonen byli wciąż aktywnymi członkami Jefferson Airplane; w rzeczywistości ich pierwsze występy były wciśnięte pomiędzy regularne koncerty Airplane. Jako trio z harmonijkarzem Willem Scarletem (i okazjonalnie z członkami Airplane, Martym Balinem i Spencerem Drydenem), Hot Tuna zadebiutowała w 1970 roku skromnym, własnym albumem z tradycyjnym bluesem i ragtime’em, nagranym na żywo w New Orleans House w Berkeley. W następnym roku, na bardziej rockowym First Pull Up, Then Pull Down, w skład zespołu weszli skrzypek Papa John Creach, jednocześnie pełnoetatowy członek Airplane, i perkusista Sammy Piazza. Minus Scarlet, trzeci album, Burgers, pojawił się w 1972 roku.
Przed ukazaniem się The Phosphorescent Rat z 1974 roku, zarówno Casady jak i Kaukonen oficjalnie opuścili Jefferson Airplane; w tym czasie Creach, który zdecydował się pozostać z Airplane, nie był już w grupie. Wraz z wydanym w 1975 roku albumem America’s Choice, Piazza również odszedł, zastąpiony przez perkusistę Boba Steelera; Yellow Fever ukazał się w tym samym roku, a Hoppkorv w 1976. Klawiszowiec Nick Buck dołączył do zespołu w 1978 roku na płycie Double Dose, ale Hot Tuna ogłosiła później swój rozpad, zamykając pierwszą fazę kariery albumem Final Vinyl z 1979 roku.
W następstwie upadku grupy, Kaukonen wydał solowy LP, Jorma, a później dołączył do nowofalowej jednostki Vital Parts; Casady również stał na czele swojej własnej nowofalowej grupy SVT. W 1984 roku obaj powrócili do swoich korzeni: Casady dołączył do kolegów z Airplane – Balina i Paula Kantnera w KBC Band, podczas gdy Kaukonen powrócił do akustycznego folku i bluesa z lat swojej młodości. W końcu Casady i Kaukonen zagrali kilka koncertów klubowych pod egidą Hot Tuna, ponownie formując się na bardziej konkretnych podstawach w 1986 roku; do 1990 roku, ich szeregi obejmowały wokalistę / multiinstrumentalistę Michaela Falzarano, weterana wielu wczesnych koncertów reunion.
W tym samym roku Hot Tuna wydała Pair a Dice Found, ich pierwszą kolekcję nowego materiału studyjnego od ponad dekady; seria wydawnictw koncertowych nastąpiła później, w tym 1992 Live at Sweetwater, 1997 Splashdown Two, i 1999 And Furthurmore…. W kolejnych latach Hot Tuna kontynuowała granie kilku koncertów rocznie w różnych konfiguracjach. Jednopłytowy best-of z lat działalności RCA, Keep on Truckin’, został wydany w 2006 roku. Pierwszy od 20 lat studyjny album grupy, Steady as She Goes, nagrany w studiu Levona Helma w Woodstock w Nowym Jorku i wyprodukowany przez Larry’ego Campbella, został wydany przez Red House Records w 2011 roku.