Wirusy grypy należą do rodziny Orthomyxoviridae i mają jednoniciowy segmentowany genom RNA. Wirusy grypy klasyfikuje się na typy A, B i C na podstawie ich białek rdzeniowych. Wirusy typu A są dalej dzielone w zależności od ich glikoprotein otoczki z aktywnością hemaglutyniny (HA) lub neuraminidazy (NA). Charakterystyczne dla wielu wirusów o genomie RNA jest to, że wirus grypy podlega częstym mutacjom i częstej reasortacji genetycznej (łączenie i rearanżacja materiału genetycznego), co prowadzi do zmienności antygenów HA i NA. Niewielkie zmiany w strukturze białka w szczepach grypy typu A („dryf antygenowy”) występują często, umożliwiając wirusowi wywoływanie powtarzających się wybuchów epidemii grypy poprzez unikanie rozpoznania immunologicznego. Poważne zmiany w antygenie HA grypy typu A („przesunięcie antygenowe”) są spowodowane reasortacją z różnych podtypów grypy A, na przykład pomiędzy podtypami zwierzęcymi i ludzkimi, a w rzadkich przypadkach takie przesunięte wirusy mogą doprowadzić do powstania szczepów zdolnych do wywołania dużych regionalnych lub globalnych pandemii. Wirusy grypy typu B i C atakują głównie ludzi, podczas gdy wirusy grypy typu A zakażają wiele gatunków ssaków i ptaków. Jedynie wirusy typu A i B powodują niepokojące choroby u ludzi.
Wirus grypy przenoszony jest głównie przez kropelki lub wydzieliny z dróg oddechowych osób zakażonych. Grypa występuje na całym świecie, przy czym roczny globalny wskaźnik zachorowań szacuje się na 5-10% u dorosłych i 20-30% u dzieci. Grypa wiąże się ze znacznym obciążeniem ekonomicznym wynikającym z kosztów opieki zdrowotnej, utraconych dni pracy lub nauki oraz ogólnych zaburzeń społecznych we wszystkich grupach wiekowych. Wtórne bakteryjne zapalenie płuc jest częstym powikłaniem zakażenia grypą, szczególnie u osób starszych i osób z niektórymi chorobami przewlekłymi, powodując znaczny poziom zachorowalności i śmiertelności. Pandemia grypy jest wydarzeniem rzadkim, ale powtarzającym się.
Ochronę przed chorobą kliniczną zapewniają głównie przeciwciała w surowicy, podczas gdy śluzówkowe przeciwciała IgA przyczyniają się do odporności na zakażenie. HA jest głównym celem antygenowym przeciwciał neutralizujących. Jednakże, z powodu dryfu antygenowego i przesunięcia antygenowego, efekt ochronny przeciwciał wywołany przez jeden szczep może być zmniejszony lub utracony w funkcji czasu, w wyniku czego osoby są względnie lub całkowicie niechronione przed nowymi szczepami w obiegu.
Szczepionki przeciw grypie
Światowa Organizacja Zdrowia dwa razy w roku dokonuje przeglądu sytuacji epidemiologicznej na świecie i w razie potrzeby zaleca nowe szczepy szczepionek zgodnie z dostępnymi dowodami. Ogólnie rzecz biorąc, szczepionki przeciwko grypie sezonowej są trójwartościowe i zawierają mieszaninę szczepów grypy A i B, które najprawdopodobniej będą występować w nadchodzącym sezonie. Wyprodukowano jednak szczepionki monowalentne przeciwko kandydackim szczepom pandemicznym. Obecnie powszechną praktyką jest wykorzystywanie do produkcji szczepów reasortantnych, które dają wysoką wydajność odpowiednich antygenów powierzchniowych. Szczepy reasortantne do produkcji szczepionek posiadają glikoproteiny powierzchniowe (HA i NA) krążącego wirusa epidemicznego, ale białka wewnętrzne standardowego szczepu produkcyjnego, co eliminuje wiele zagrożeń związanych z obchodzeniem się ze szczepami patogennymi. Wirus jest hodowany w zarodkach kurcząt lub w hodowlach komórkowych do produkcji szczepionek. Ze względu na potrzebę szybkiego wyprodukowania nowych szczepionek w odpowiedzi na prawdopodobne zidentyfikowane szczepy, do opracowania, testowania i wypuszczenia partii zarówno sezonowych, jak i pandemicznych szczepionek przeciwko grypie musi być zastosowany unikalny zestaw wymogów regulacyjnych. Dostępne są dwa rodzaje szczepionek przeciwko grypie: inaktywowany (zabity) preparat, który jest wstrzykiwany i atenuowana szczepionka przeciwko grypie zwykle podawana donosowo.
Istnieją trzy rodzaje szczepionek inaktywowanych: szczepionki zawierające cały wirus, szczepionki zawierające rozszczepiony wirus i szczepionki podjednostkowe. W szczepionkach z rozszczepionym wirusem, wirus został rozbity przez detergent. W szczepionkach podjednostkowych HA i NA zostały dodatkowo oczyszczone poprzez usunięcie innych składników wirusowych. Niektóre preparaty zawierają adiuwanty, a większość fiolek wielodawkowych zawiera środek konserwujący tiomersal. Żywe, atenuowane szczepionki przeciwko grypie zostały oparte na wrażliwych na temperaturę szczepach wirusa szczepionkowego, które replikują się dobrze w nosogardzieli, ale słabo w dolnych drogach oddechowych.
Standaryzacja szczepionek przeciwko grypie
Standardy pisane
Szczepionki inaktywowane
Zalecenia WHO dotyczące produkcji i kontroli jakości inaktywowanych szczepionek przeciwko grypie zostały po raz pierwszy opracowane w 1967 roku, a następnie zrewidowane w 1978, 1990 i 2003 roku. W najnowszej rewizji uwzględniono wykorzystanie komórek ssaków do produkcji, stosowanie adiuwantów, rozwój genetyki odwrotnej do wytwarzania wirusów szczepionkowych oraz zwiększony poziom planowania pandemicznego.
- Recomendations for the production and control of influenza vaccine (inactivated), WHO Technical Report Series No. 927, Annex 3
pdf, 236kb - Addendum to: Aneks 3 do WHO Technical Report Series, No. 927 – Labelling information of inactivated influenza vaccines for use in pregnant women, TRS 1004, Annex 8
pdf, 147kb
Szczepionki żywe atenuowane
Zalecenia WHO dotyczące produkcji i kontroli jakości żywych atenuowanych szczepionek przeciwko grypie zostały sformułowane w 1978 roku w celu uwzględnienia zwiększonego zainteresowania immunizacją z zastosowaniem żywych atenuowanych wirusów wprowadzonych naturalnym sposobem zakażenia. Zalecenia te zostały następnie zrewidowane i przyjęte przez ECBS na 60. posiedzeniu w 2009 roku.
- Zalecenia WHO dotyczące zapewnienia jakości, bezpieczeństwa i skuteczności szczepionek przeciwko grypie (ludzkiej, żywej atenuowanej) do podawania donosowego, Technical Report Series, 977, Annex 4
pdf, 942kb
Szczepionki pandemiczne
Wskazówki mające na celu zapewnienie krajowym organom regulacyjnym (NRA) i producentom szczepionek najnowocześniejszych porad dotyczących ścieżek regulacyjnych dla szczepionek przeciwko grypie pandemicznej, rozważań regulacyjnych, które należy wziąć pod uwagę przy ocenie jakości, bezpieczeństwa i skuteczności kandydatów na szczepionki, oraz wymogów dotyczących skutecznego nadzoru po wprowadzeniu do obrotu szczepionek przeciwko grypie pandemicznej zostały zatwierdzone przez ECBS w 2007 r. i w 2016 r.
Staranna ocena ryzyka oraz rygorystyczne środki ostrożności w zakresie bezpieczeństwa biologicznego i ochrony biologicznej są potrzebne w środowiskach laboratoryjnych i produkcyjnych w celu zapewnienia bezpiecznego postępowania z ludzkimi wirusami grypy pandemicznej, wirusami szczepionek kandydujących (CVV) i wirusami grypy o potencjale pandemicznym (IVPP), ponieważ niekontrolowane uwolnienie takich wirusów mogłoby mieć znaczący wpływ na zdrowie publiczne. W 2007 r. w odpowiedzi na zagrożenie pandemią wywołaną przez wirusy wysoce zjadliwej grypy ptaków (HPAI) A(H5N1) i konieczność rozpoczęcia prac nad szczepionką opublikowano ocenę ryzyka w zakresie bezpieczeństwa biologicznego oraz wytyczne WHO dotyczące produkcji i kontroli jakości szczepionek pandemicznych przeciwko grypie ludzkiej. Od tego czasu na całym świecie wzrosło doświadczenie w stosowaniu zarówno wirusów IVPP, jak i pandemicznych do opracowywania i produkcji CVV. Ponadto w odpowiedzi na pandemię z 2009 r. wywołaną przez wirus podtypu A(H1N1)pdm09 oraz pojawienie się wirusów grypy ptaków o niskiej zjadliwości (LPAI) A(H7N9), które są w stanie zakażać ludzi i wywoływać poważne choroby o wysokim wskaźniku śmiertelności, wytyczne z 2007 r. zostały dwukrotnie zaktualizowane przez WHO. Ponadto w ramach kilku konsultacji WHO – w tym odbywających się dwa razy w roku spotkań WHO w sprawie składu szczepionek, spotkań w sprawie globalnego planu działania dotyczącego szczepionek przeciwko grypie oraz spotkań w sprawie „przełączenia” dotyczących reagowania na szczepionki przeciwko grypie na początku pandemii – określono terminy testowania CVV jako jedno z wąskich gardeł utrudniających szybkie reagowanie na szczepionki. W świetle tych i innych wydarzeń przedstawiciele przemysłu, organów regulacyjnych i laboratoriów Globalnego Systemu Nadzoru i Reagowania na Grypę WHO (GISRS) zwrócili się do WHO z prośbą o dokonanie przeglądu wytycznych z 2007 r. Po procesie konsultacji serii, zaktualizowane wytyczne zostały zatwierdzone przez ECBS w 2018 r., opublikowane jako załącznik 3 w TRS 1016.
- Regulatory preparedness for human pandemic influenza vaccines, TRS 963, Annex 2
pdf, 5.94Mb - Guidelines on regulatory preparedness for provision of marketing authorization of human pandemic influenza vaccines in non-vaccine-producing countries, TRS 1004, Annex 7
pdf, 193kb - Wytyczne dotyczące bezpiecznego opracowywania i produkcji szczepionek przeciwko wirusom grypy ludzkiej pandemicznej i wirusom grypy o potencjale pandemicznym, Annex 3, TRS 1016
pdf, 250kb
Zastąpienie załącznika 5 do WHO TRS No. 941; oraz WHO 2009 A(H1N1) updated, ad WHO 2013 A/H1N1) update - Generic protocol for the calibration of seasonal and pandemic influenza antigen working reactents by WHO essential regulatory laboratories, TRS 979, Annex 5
pdf, 192kb - WHO WG meeting on Revision of WHO TRS 941, Annex 5: WHO Biosafety Risk Assessment and Guidelines for the Production and Quality Control of Human Influenza Pandemic Vaccines, 9-10 maja 2017
pdf, 180kb - Nieformalne konsultacje w sprawie oceny ryzyka biobezpieczeństwa WHO oraz wytycznych dotyczących produkcji i kontroli jakości nowych wirusów szczepionek kandydujących przeciwko grypie ludzkiej i szczepionek pandemicznych, Genewa, Szwajcaria, 23-24 kwietnia 2018
pdf, 460kb
Materiały referencyjne
Ze względu na potrzebę uzyskania preparatów odpowiadających aktualnie krążącym szczepom grypy, wirusy szczepionek kandydujących (wirusy produkcyjne) odpowiadające wirusom zalecanym do włączenia do szczepionek sezonowych i pandemicznych są wytwarzane i dystrybuowane na żądanie do wykwalifikowanych instytucji przez WHO Collaborating Centers for Reference and Research on influenza.
Antygeny referencyjne i odczynniki surowicy odpornościowej do standaryzacji szczepionek są produkowane przez kilka laboratoriów. Nie są one ustanowione jako materiały referencyjne WHO przez Komitet Ekspertów ds. Standaryzacji Biologicznej (ECBS) ze względu na ograniczenia czasowe.
- Generyczny protokół kalibracji odczynników roboczych antygenu grypy sezonowej/pandemicznej przez Zasadnicze Laboratoria Regulacyjne WHO
pdf, 191kb
Niniejszy dokument zawiera generyczny protokół kalibracji odczynników roboczych antygenu grypy przez cztery Zasadnicze Laboratoria Regulacyjne WHO (ERL). Stanowi on konsensus ERL w sprawie procesu przypisywania wartości potencji do nowo ustalonego odczynnika antygenu grypy do stosowania w testowaniu potencji inaktywowanych szczepionek przeciwko grypie. Odczynnik roboczy (lub referencyjny) antygenu grypy jest preparatem inaktywowanego całego wirusa, który został liofilizowany i skalibrowany zgodnie z opisem w niniejszym dokumencie.
Proces kalibracji obejmuje przygotowanie pierwotnego płynnego wzorca (PLS) i dużej partii liofilizowanego antygenu przez jedno z ERL. PLS jest rozprowadzany do wszystkich innych ERL w celu niezależnej kalibracji. Próbki liofilizowanego antygenu są również rozprowadzane do innych ERL i są kalibrowane względem PLS przy użyciu SRD.
Raporty ze spotkań
- Executive summary of WHO consusltation on influenza vaccines for pregnant and lactating women: Wymagania dotyczące danych klinicznych dla etykietowania produktów.
pdf, 400kb - Podsumowanie: Spotkanie grupy roboczej WHO w sprawie informacji dotyczących etykietowania szczepionek przeciwko grypie przeznaczonych do stosowania u kobiet w ciąży, 24-25 września 2015 r., Genewa, Szwajcaria
pdf, 214kb - Podsumowanie: WHO informal consultation on labelling information of influenza vaccines intended to be used in pregnant women, 4-5 April 2016, Geneva, Switzerland
pdf, 47kb
Essential Regulatory Laboratories (ERL)
- Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), USA
- National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC), Zjednoczone Królestwo
- National Institute for Infectious Disease (NIID), Japonia
- Therapeutic Goods Administration (TGA), Australia.
Zakwalifikowane szczepionki przeciw grypie
Szczepionki przeciw grypie, zarówno pandemiczne, jak i sezonowe, są wstępnie zakwalifikowane do zamawiania przez organizacje ONZ:
- Szczepionki zakwalifikowane pod względem jakości szczepionki
.