Informacje dla konsumentów

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Flukonazol jest inhibitorem układu cytochromu P450, szczególnie izoform CYP 2C i w mniejszym stopniu CYP 3A. Jednoczesne podawanie flukonazolu z niektórymi innymi lekami metabolizowanymi głównie przez te izoformy P450 może prowadzić do zmiany stężenia tych leków w osoczu, co może zmienić działanie terapeutyczne i (lub) profil zdarzeń niepożądanych.
Klinicznie lub potencjalnie istotne interakcje lekowe obserwowano między flukonazolem a następującymi lekami: krótko działającymi benzodiazepinami, cyzaprydem, lekami przeciwzakrzepowymi typu kumaryny, cyklosporyną, hydrochlorotiazydem, doustnymi lekami hipoglikemizującymi, fenytoiną, ryfampicyną, ryfabutyną, takrolimusem i teofiliną. Zostały one opisane bardziej szczegółowo poniżej.

Narażenie na flukonazol jest znacząco zwiększone przez jednoczesne podawanie następującego środka.

Hydrochlorotiazyd.

Jednoczesne doustne podawanie 100 mg produktu Diflucan i 50 mg hydrochlorotiazydu przez 10 dni u zwykłych ochotników powodowało zwiększenie o 41% Cmax i zwiększenie o 43% pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) flukonazolu, w porównaniu z produktem Diflucan podawanym oddzielnie. Całkowite stężenie flukonazolu w osoczu było o około 3,26-6,52 mikromol/l większe w przypadku jednoczesnego stosowania leku moczopędnego. Zmiany te można przypisać średniemu zmniejszeniu netto o około 20% klirensu nerkowego flukonazolu.

Ekspozycja na flukonazol jest znacząco zmniejszona przez jednoczesne podawanie następującego środka.

Rifampicyna.

Podanie pojedynczej doustnej dawki 200 mg produktu Diflucan po przewlekłym podawaniu ryfampicyny spowodowało zmniejszenie o 25% AUC i skrócenie o 20% okresu półtrwania flukonazolu u zwykłych ochotników. W zależności od okoliczności klinicznych należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu, gdy jest on podawany z ryfampicyną.

Niewielkie lub brak istotnych interakcji farmakokinetycznych, które nie wymagają dostosowania dawki.

Leki żołądkowo-jelitowe.

U poszczących normalnych ochotników na wchłanianie podawanego doustnie produktu Diflucan nie wydają się wpływać środki zwiększające pH w żołądku. Podanie pojedynczej dawki produktu Diflucan (100 mg) z cymetydyną (400 mg) spowodowało zmniejszenie AUC o 13% i Cmax flukonazolu o 21%. Podanie leku zobojętniającego zawierającego wodorotlenki glinu i magnezu bezpośrednio przed podaniem pojedynczej dawki produktu Diflucan (100 mg) nie miało wpływu na wchłanianie lub eliminację flukonazolu.

Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze.

Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP) 2C9 i 2C19 oraz umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Oprócz zaobserwowanych/dokumentowanych interakcji wymienionych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 podawanych jednocześnie z flukonazolem. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania tych połączeń, a pacjenci powinni być dokładnie monitorowani. Hamujące enzymy działanie flukonazolu utrzymuje się 4 do 5 dni po przerwaniu leczenia flukonazolem ze względu na długi okres półtrwania flukonazolu (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).

Alfentanil.

W jednym z badań zaobserwowano zmniejszenie klirensu i objętości dystrybucji oraz wydłużenie t1/2 alfentanilu po jednoczesnym leczeniu flukonazolem. Możliwym mechanizmem działania jest hamowanie CYP3A4 przez flukonazol. Może być konieczne dostosowanie dawki alfentanilu.

Amitryptylina, nortryptylina.

Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. 5-nortryptylina i (lub) S-amitryptylina mogą być mierzone przy rozpoczynaniu terapii skojarzonej i po 1 tygodniu. W razie konieczności należy dostosować dawkę amitryptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B.

Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy normalnych i poddanych immunosupresji wykazało następujące wyniki: niewielkie addytywne działanie przeciwgrzybicze w zakażeniu ogólnoustrojowym Candida albicans, brak interakcji w zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków w zakażeniu ogólnoustrojowym Aspergillus fumigatus. Znaczenie kliniczne wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie następujących leków z flukonazolem.

Cyzapryd.

Flukonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększał AUC i Cmax cyzaprydu (20 mg cztery razy na dobę) zarówno po podaniu pojedynczej dawki (AUC zwiększone o 101%, a Cmax zwiększone o 91%), jak i wielokrotnych dawek (AUC zwiększone o 192%, a Cmax zwiększone o 154%). Odnotowano znaczne wydłużenie odstępu QTc. U pacjentów otrzymujących flukonazol i cyzapryd jednocześnie zgłaszano zdarzenia sercowe, w tym torsade de pointes. W większości tych przypadków wydaje się, że pacjenci byli predysponowani do występowania zaburzeń rytmu serca lub cierpieli na poważną chorobę podstawową. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i cyzaprydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).

Terfenadyna.

Ze względu na występowanie poważnych zaburzeń rytmu serca wtórnych do wydłużenia odstępu QTc u pacjentów otrzymujących azolowe leki przeciwgrzybicze w skojarzeniu z terfenadyną, przeprowadzono badania interakcji. W jednym z badań z zastosowaniem flukonazolu w dawce dobowej 200 mg nie wykazano wydłużenia odstępu QTc. W innym badaniu z zastosowaniem flukonazolu w dawce dobowej 400 mg i 800 mg wykazano, że flukonazol przyjmowany w dawkach 400 mg/dobę lub większych znacząco zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu podczas jednoczesnego stosowania. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawkach 400 mg lub większych z terfenadyną jest przeciwwskazane. Należy uważnie monitorować jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawkach mniejszych niż 400 mg/dobę z terfenadyną (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).

Astemizol.

Jednoczesne podawanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu. Wynikające z tego zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko występujących zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).

Pimozyd.

Chociaż nie badano tego w warunkach in vitro ani in vivo, jednoczesne podawanie flukonazolu z pimozydem może powodować zahamowanie metabolizmu pimozydu. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko występujących zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).

Chinidyna.

Chociaż nie badano tego w warunkach in vitro ani in vivo, jednoczesne podawanie flukonazolu z chinidyną może powodować zahamowanie metabolizmu chinidyny. Stosowanie chinidyny było związane z wydłużeniem odstępu QT i rzadkimi przypadkami zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i chinidyny jest przeciwwskazane.

Erytromycyna.

Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może potencjalnie zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) i w konsekwencji nagłej śmierci sercowej. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane.

Stosowanie równoczesne, które należy stosować z zachowaniem ostrożności.

Amiodaron.

Jednoczesne podawanie flukonazolu z amiodaronem może zwiększać wydłużenie odstępu QT. Należy zachować ostrożność, jeśli jednoczesne stosowanie flukonazolu i amiodaronu jest konieczne, zwłaszcza w przypadku stosowania flukonazolu w dużych dawkach (800 mg).

Interakcje flukonazolu z następującymi lekami mogą powodować zwiększoną ekspozycję na te leki. Należy rozważyć uważne monitorowanie i (lub) dostosowanie dawki.

Leki przeciwzakrzepowe.

Zaleca się uważne monitorowanie czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol i indanedionowe leki przeciwzakrzepowe.

Benzodiazepiny (krótko działające).

W badaniach z udziałem ludzi odnotowano zmiany w farmakokinetyce midazolamu i skutki kliniczne zależne od dawki i drogi podania. Pojedyncze dawki flukonazolu 150 mg powodowały umiarkowane zwiększenie stężenia midazolamu i działania psychomotoryczne po podaniu doustnym 10 mg, które mogą nie mieć znaczenia klinicznego. W dawkach stosowanych w leczeniu grzybic układowych, flukonazol powodował znaczne zwiększenie stężenia midazolamu i działania psychomotorycznego po podaniu doustnym 7,5 mg, ale tylko niewielkie zwiększenie, które prawdopodobnie nie jest klinicznie istotne, po podaniu midazolamu w infuzji dożylnej w dawce 0,05 mg/kg. Ten wpływ na midazolam wydaje się być bardziej wyraźny po doustnym podaniu flukonazolu niż w przypadku flukonazolu podawanego dożylnie. Istnieją doniesienia o występowaniu senności i zaburzeń świadomości u pacjentów przyjmujących flukonazol w leczeniu grzybic układowych i triazolam. Jednak w większości tych przypadków u pacjentów występowały poważne choroby podstawowe i (lub) równoczesne leczenie, które mogły przyczynić się do wystąpienia zgłaszanych zdarzeń i nie ustalono rzeczywistej interakcji flukonazolu z triazolamem. Jeśli jednoczesne leczenie benzodiazepinami jest konieczne u pacjentów leczonych flukonazolem, należy rozważyć zmniejszenie dawki benzodiazepin i monitorowanie reakcji pacjenta. Flukonazol zwiększa AUC triazolamu (w pojedynczej dawce) o około 50%, Cmax o 20% do 32% i wydłuża okres półtrwania o 25% do 50% z powodu hamowania metabolizmu triazolamu. Może być konieczne dostosowanie dawki triazolamu.

Karbamazepina.

Azolowe leki przeciwgrzybicze mogą zwiększać stężenie karbamazepiny w osoczu. Ponieważ duże stężenia karbamazepiny i (lub) kabamazepiny-10, 11-epoksydu w osoczu mogą powodować działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność, ataksja, diplopia), należy odpowiednio dostosować dawkę karbamazepiny i (lub) monitorować stężenia w osoczu podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem.

Blokery kanału wapniowego.

Niektórzy antagoniści kanału wapniowego (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina) są metabolizowani przez CYP3A4. Flukonazol może potencjalnie zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję antagonistów kanału wapniowego. Zaleca się częste monitorowanie pod kątem występowania działań niepożądanych.

Celecoxib.

Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu zwiększyły się odpowiednio o 68% i 134%. Połowa dawki celekoksybu może być konieczna podczas skojarzonego stosowania z flukonazolem.

Cykosporyna.

Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Połączenie to można stosować zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od stężenia cyklosporyny.

Cyklofosfamid.

Leczenie skojarzone cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Połączenie to może być stosowane przy zwiększonym uwzględnieniu ryzyka zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanyl.

Zgłoszono jeden śmiertelny przypadek możliwej interakcji flukonazolu z fentanylem. Autor ocenił, że pacjent zmarł w wyniku zatrucia fentanylem. Ponadto, w randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem 12 zdrowych ochotników wykazano, że flukonazol znacznie opóźniał eliminację fentanylu. Podwyższone stężenie fentanylu może prowadzić do depresji oddechowej.

Halofantryna.

Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu ze względu na hamujący wpływ na CYP3A4.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA.

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi przez CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub przez CYP2C9, takimi jak fluwastatyna. Jeśli jednoczesne leczenie jest konieczne, należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz monitorować kinazę kreatynową. Należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, jeśli obserwuje się znaczne zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej lub rozpoznano lub podejrzewa się miopatię/ rabdomiolizę.

Ibrutynib.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, zwiększają stężenie ibrutynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć takiego połączenia, należy zmniejszyć dawkę ibrutynibu zgodnie z zaleceniami zawartymi w informacji o przepisywaniu ibrutynibu i zapewnić ścisłe monitorowanie kliniczne.

Losartan.

Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który jest odpowiedzialny za większość antagonizmu receptora angiotensyny II występującego podczas leczenia losartanem. Pacjenci powinni mieć stale monitorowane ciśnienie krwi.

Metadon.

Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Może być konieczne dostosowanie dawki metadonu.

Nonsteroidowe leki przeciwzapalne.

Chociaż nie badano tego konkretnie, flukonazol może potencjalnie zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), które są metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się częste monitorowanie zdarzeń niepożądanych i toksyczności związanych z lekami z grupy NLPZ. Może być konieczne dostosowanie dawkowania leków z grupy NLPZ.

Olaparib.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, zwiększają stężenie olaparibu w osoczu; jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiego połączenia, należy zmniejszyć dawkę olaparybu zgodnie z zaleceniami podanymi w informacji o przepisywaniu produktu leczniczego Lynparza (olaparyb).

Ostre leki hipoglikemizujące.

Wpływ flukonazolu na farmakokinetykę doustnych leków hipoglikemizujących z grupy sulfonylomoczników: tolbutamidu, glipizydu i glibenklamidu badano w trzech kontrolowanych placebo badaniach krzyżowych z udziałem zwykłych ochotników. Wszyscy badani otrzymywali sam sulfonylomocznik oraz po leczeniu preparatem Diflucan w dawce 100 mg jako pojedynczą dawkę doustną dziennie przez 7 dni. Podawanie produktu Diflucan powodowało znaczne zwiększenie Cmax i AUC sulfonylomocznika. U kilku uczestników tych trzech badań wystąpiły objawy odpowiadające hipoglikemii. W badaniu z glibenklamidem, kilku ochotników wymagało doustnego leczenia glukozą. W przypadku jednoczesnego podawania flukonazolu i sulfonylomocznika należy uważnie monitorować stężenie glukozy we krwi i odpowiednio dostosować dawkę sulfonylomocznika.

Fenytoina.

Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Przy jednoczesnym stosowaniu należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy, aby uniknąć toksyczności fenytoiny.

Prednizon.

Opisano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepie wątroby, leczonego prednizonem, wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po przerwaniu 3-miesięcznej terapii flukonazolem. Przerwanie stosowania flukonazolu prawdopodobnie spowodowało zwiększenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększenia metabolizmu prednizonu. Pacjenci długotrwale leczeni flukonazolem i prednizonem powinni być uważnie monitorowani pod kątem niewydolności kory nadnerczy po odstawieniu flukonazolu.

Rifabutyna.

Istnieją doniesienia, że istnieje interakcja, gdy flukonazol jest podawany jednocześnie z ryfabutyną, co prowadzi do zwiększenia stężenia ryfabutyny w surowicy do 80%. Istnieją doniesienia o zapaleniu błony naczyniowej oka u pacjentów, którym podawano jednocześnie flukonazol i ryfabutynę. Pacjenci otrzymujący jednocześnie ryfabutynę i flukonazol powinni być dokładnie monitorowani.

Sachinawir.

Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru i zmniejsza klirens sakwinawiru w wyniku hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 i hamowania glikoproteiny P. Może być konieczne dostosowanie dawki saquinaviru.

Sirolimus.

Flukonazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu przypuszczalnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez CYP3A4 i glikoproteinę P. Połączenie to może być stosowane z dostosowaniem dawki sirolimusu w zależności od pomiarów efektu/stężenia.

Sulfonylomoczniki.

Wykazano, że flukonazol wydłuża okres półtrwania w surowicy jednocześnie podawanych doustnych sulfonylomoczników (np. chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu, tolbutamidu) u zdrowych ochotników. Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste monitorowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.

Takrolimus.

Flukonazol może zwiększać stężenie podawanego doustnie takrolimusu w surowicy do 5 razy ze względu na hamowanie metabolizmu takrolimusu przez CYP3A4 w jelitach. Nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetycznych po podaniu takrolimusu dożylnie. Zwiększone stężenie takrolimusu było związane z nefrotoksycznością. Dawkę podawanego doustnie takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od stężenia takrolimusu.

Teofilina.

W kontrolowanym placebo badaniu interakcji, podawanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjenci otrzymujący duże dawki teofiliny lub w inny sposób narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia objawów toksyczności teofiliny podczas otrzymywania flukonazolu, a w przypadku wystąpienia objawów toksyczności należy odpowiednio zmodyfikować leczenie.

Tofacitinib.

Ekspozycja na tofacitinib jest zwiększona, gdy tofacitinib jest podawany jednocześnie z lekami powodującymi zarówno umiarkowane hamowanie CYP3A4, jak i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukonazol). Konieczne może być dostosowanie dawki tofacitinibu.

Tolwaptan.

Ekspozycja na tolwaptan jest znacznie zwiększona (200% w AUC; 80% w Cmax), gdy tolwaptan, substrat CYP3A4, jest podawany jednocześnie z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, z ryzykiem znacznego nasilenia działań niepożądanych, zwłaszcza znacznej diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania dawkę tolwaptanu należy zmniejszyć, a pacjenta prowadzić ostrożnie.

Alkaloidy vinca.

Chociaż nie badano, flukonazol może zwiększać stężenie alkaloidów vinca (np. winkrystyny i winblastyny) w osoczu i prowadzić do neurotoksyczności, co jest prawdopodobnie spowodowane hamującym działaniem na CYP3A4.

Witamina A.

Na podstawie opisu przypadku u jednego pacjenta otrzymującego terapię skojarzoną kwasem all-trans-retinoidowym (kwaśną postacią witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane związane z ośrodkowym układem nerwowym (OUN) w postaci pseudotumour cerebri, które ustąpiły po przerwaniu leczenia flukonazolem. Połączenie to może być stosowane, ale należy mieć na uwadze częstość występowania działań niepożądanych związanych z OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4).

Nie zaleca się jednoczesnego podawania worykonazolu i flukonazolu w jakiejkolwiek dawce.

Warfaryna.

Pojedyncza dawka warfaryny (15 mg) podana normalnym ochotnikom, po 14 dniach stosowania doustnie podawanego produktu Diflucan (200 mg) spowodowała 12% zwiększenie odpowiedzi czasu protrombinowego (pole pod krzywą czasu protrombinowego). U jednego z 13 uczestników wystąpiło 2-krotne wydłużenie czasu protrombinowego. W doświadczeniach po wprowadzeniu produktu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, zgłaszano przypadki krwawienia (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwiomocz i melena) w związku ze zwiększeniem czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol jednocześnie z warfaryną. Zaleca się uważne monitorowanie czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol i leki przeciwzakrzepowe typu kumarynowego.

Zydowudyna.

Flukonazol zwiększa odpowiednio Cmax i AUC zydowudyny, ze względu na zmniejszenie klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Okres półtrwania zydowudyny był również wydłużony po zastosowaniu terapii skojarzonej z flukonazolem. Pacjenci otrzymujący to połączenie powinni być monitorowani pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych z zydowudyną. Można rozważyć zmniejszenie dawki zydowudyny.

Niewielkie lub brak istotnych interakcji farmakokinetycznych, które nie wymagają dostosowania dawki.

Zastosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych.

Doustne środki antykoncepcyjne podawano w pojedynczej dawce zarówno przed, jak i po doustnym podawaniu produktu Diflucan 50 mg raz na dobę przez 10 dni u 10 zdrowych kobiet. Nie stwierdzono istotnej różnicy w AUC etynyloestradiolu lub lewonorgestrelu po podaniu 50 mg produktu Diflucan. Średnie zwiększenie AUC etynyloestradiolu wynosiło 6% (zakres: -47 do 108%), a AUC lewonorgestrelu zwiększyło się o 17% (zakres: -33 do 141%).
W drugim badaniu dwadzieścia pięć zdrowych kobiet otrzymywało codzienne dawki 200 mg tabletek Diflucanu lub placebo przez dwa dziesięciodniowe okresy. Cykle leczenia były oddalone od siebie o jeden miesiąc, przy czym wszystkie uczestniczki otrzymywały Diflucan podczas jednego cyklu i placebo podczas drugiego. Pojedyncze dawki doustnych tabletek antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel i etynyloestradiol podawano w ostatnim dniu leczenia (dzień 10) obu cykli. Po podaniu 200 mg produktu Diflucan, średnie procentowe zwiększenie AUC dla lewonorgestrelu w porównaniu z placebo wynosiło 25% (zakres: -12 do 82%), a średnie procentowe zwiększenie AUC dla etynyloestradiolu w porównaniu z placebo wynosiło 38% (zakres: -11 do 101%). Oba te zwiększenia różniły się w sposób istotny statystycznie od placebo.
W trzecim badaniu 21 zdrowych kobiet otrzymywało tygodniowe dawki 300 mg produktu Diflucan oraz pojedyncze dawki etynyloestradiolu 35 mikrogramów i noretyndronu 0,5 mg. AUC etynyloestradiolu było zwiększone o 24% (zakres: 3 do 59%), a AUC noretyndronu było zwiększone o 13% (zakres: -5 do 36%).
Wielokrotne dawki produktu Diflucan mogą zwiększać ekspozycję na poziom hormonów u kobiet przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne i jest mało prawdopodobne, aby powodowały zmniejszenie skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych.

Niewielkie lub nieistotne interakcje farmakokinetyczne, które nie wymagają dostosowania dawki.

Azytromycyna.

W otwartym, randomizowanym, trójstronnym badaniu krzyżowym u 18 zdrowych osób oceniano wpływ pojedynczej doustnej dawki azytromycyny 1200 mg na farmakokinetykę pojedynczej doustnej dawki flukonazolu 800 mg, jak również wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Szacowany stosunek średniego AUC flukonazolu podawanego jednocześnie z azytromycyną do flukonazolu podawanego samodzielnie wynosił 101%. Szacowany stosunek średniego AUC azytromycyny podawanej w skojarzeniu z flukonazolem do azytromycyny podawanej samodzielnie wynosił 107%. Szacowany stosunek średniego Cmax flukonazolu podawanego w skojarzeniu z azytromycyną do flukonazolu podawanego oddzielnie wynosił 104%. Szacowany stosunek średniego Cmax azytromycyny podawanej w skojarzeniu z flukonazolem do azytromycyny podawanej samodzielnie wynosił 82%. (Patrz Tabela 2.)
.