Localizador
Blog Network
Localizador

Jakie jest właściwe stosowanie antybiotyków w ostrych zaostrzeniach POChP?

kliknij, aby powiększyć

Rentgenogram klatki piersiowej przedstawiający powiększone, hiperinflacyjne płuca, typowe dla pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).

Przypadek

58-letni mężczyzna, palacz tytoniu, z umiarkowaną przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) (FEV1 56% przewidywanej wartości) został przyjęty do szpitala z ostrym zaostrzeniem POChP po raz drugi w tym roku. Do izby przyjęć zgłosił się z nasilonym, produktywnym kaszlem i dusznością, podobnymi do występujących w poprzednich zaostrzeniach. Nie gorączkuje, nie ma mialgii ani objawów ze strony górnych dróg oddechowych. W badaniu fizykalnym zwraca uwagę obustronny wdechowy i wydechowy świszczący oddech. Jego plwocina jest ropna. Chory otrzymuje ciągłą terapię nebulizatorem i jedną dawkę doustnego prednizonu, ale duszność i świszczący oddech utrzymują się. Zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej nie ujawnia nacieku.

Czy pacjent powinien być leczony antybiotykami, a jeśli tak, to jaki schemat jest najbardziej odpowiedni?

Overview

Ostre zaostrzenia POChP (AECOPD) stanowią poważne obciążenie zdrowotne, stanowiąc ponad 2,4% wszystkich przyjęć do szpitala i powodując znaczną zachorowalność, śmiertelność i koszty.1 W latach 2006 i 2007 umieralność z powodu POChP w Stanach Zjednoczonych przekroczyła 39 zgonów na 100 000 osób, a ostatnio spodziewano się, że koszty hospitalizacji związane z POChP przekroczą 13 miliardów dolarów rocznie.2 Pacjenci z AECOPD doświadczają również obniżenia jakości życia i szybszego pogarszania się czynności płuc, co dodatkowo podkreśla potrzebę szybkiego i odpowiedniego leczenia.1

W wielu wytycznych zaproponowano strategie leczenia, które obecnie uważa się za standard postępowania w AECOPD.3,4,5,6 Obejmują one stosowanie kortykosteroidów, leków rozszerzających oskrzela i, w wybranych przypadkach, antybiotyków. Podczas gdy istnieją dobrze udokumentowane dowody na słuszność stosowania steroidów i leków rozszerzających oskrzela w AECOPD, nadal toczy się dyskusja na temat właściwego stosowania antybiotyków w leczeniu ostrych zaostrzeń. Istnieje wiele potencjalnych czynników prowadzących do AECOPD, w tym wirusy, bakterie i powszechnie występujące zanieczyszczenia; w związku z tym leczenie antybiotykami może nie być wskazane u wszystkich pacjentów z zaostrzeniami. Ponadto ryzyko związane z leczeniem antybiotykami – w tym działania niepożądane, selekcja bakterii lekoopornych i związane z tym koszty – nie jest bez znaczenia.

Infekcje bakteryjne odgrywają jednak rolę u około 50% pacjentów z AECOPD i w tej populacji stosowanie antybiotyków może przynieść istotne korzyści.7

Co ciekawe, retrospektywne badanie kohortowe obejmujące 84 621 pacjentów przyjętych z powodu AECOPD wykazało, że 85% pacjentów otrzymywało antybiotyki w pewnym momencie hospitalizacji.8

Wsparcie dla antybiotyków

W kilku badaniach z randomizacją porównywano wyniki kliniczne u pacjentów z AECOPD, którzy otrzymywali antybiotyki, z tymi, którzy otrzymywali placebo. Większość z nich miała małe liczebności prób i badała tylko antybiotyki β-laktamowe i tetracyklinowe w warunkach ambulatoryjnych; dane dotyczące pacjentów hospitalizowanych i nowszych leków są ograniczone. Jedna metaanaliza wykazała, że antybiotyki zmniejszyły liczbę niepowodzeń leczenia o 66% i śmiertelność wewnątrzszpitalną o 78% w podgrupie badań z udziałem pacjentów hospitalizowanych.8 Podobnie, analiza dużej retrospektywnej kohorty pacjentów hospitalizowanych z powodu AECOPD wykazała znacznie mniejsze ryzyko niepowodzenia leczenia u pacjentów leczonych antybiotykami w porównaniu z pacjentami nieleczonymi.9. W szczególności u leczonych pacjentów stwierdzono niższy wskaźnik śmiertelności wewnątrzszpitalnej i ponownych przyjęć do szpitala z powodu AECOPD oraz mniejsze prawdopodobieństwo konieczności późniejszej wentylacji mechanicznej podczas hospitalizacji.

Dane sugerują również, że leczenie antybiotykami podczas zaostrzeń może korzystnie wpływać na kolejne zaostrzenia.10 W retrospektywnym badaniu obejmującym 18 928 holenderskich pacjentów z AECOPD porównano wyniki pacjentów, którzy otrzymywali antybiotyki (najczęściej doksycyklinę lub penicylinę) w ramach terapii, z tymi, którzy nie otrzymywali antybiotyków. Autorzy wykazali, że mediana czasu do wystąpienia kolejnego zaostrzenia była istotnie dłuższa u pacjentów otrzymujących antybiotyki.10 Ponadto zarówno śmiertelność, jak i całkowite ryzyko wystąpienia kolejnego zaostrzenia były istotnie zmniejszone w grupie otrzymującej antybiotyki, przy medianie obserwacji wynoszącej około 2 lata.

Wskazania do stosowania antybiotyków

Objawy kliniczne. W przełomowym badaniu Anthonisen i współpracownicy określili trzy kryteria kliniczne, które stały się podstawą leczenia AECOPD antybiotykami w kolejnych badaniach i w praktyce klinicznej.11 Często określane jako „objawy kardynalne” AECOPD, obejmują one nasiloną duszność, objętość plwociny i jej ropność. W tym badaniu 173 pacjentów ambulatoryjnych z POChP przydzielono losowo do 10-dniowego kursu antybiotyków lub placebo na początku zaostrzenia i poddano obserwacji klinicznej. Autorzy stwierdzili, że pacjenci leczeni antybiotykami istotnie częściej niż pacjenci z grupy placebo osiągali sukces leczenia, definiowany jako ustąpienie wszystkich zaostrzonych objawów w ciągu 21 dni (68,1% vs. 55,0%, P<0,01).

Co ważne, pacjenci leczeni antybiotykami istotnie rzadziej doświadczali pogorszenia stanu klinicznego po 72 godzinach (9,9% vs. 18,9%, P<0,05). Największe korzyści z antybiotykoterapii odnieśli pacjenci z zaostrzeniami typu I, u których występowały wszystkie trzy objawy kardynalne, a następnie pacjenci z zaostrzeniami typu II, u których występowały tylko dwa z wymienionych objawów. Kolejne badania sugerowały, że ropność plwociny dobrze koreluje z obecnością ostrej infekcji bakteryjnej i dlatego może być wiarygodnym klinicznym wskaźnikiem pacjentów, którzy prawdopodobnie odniosą korzyść z antybiotykoterapii.12

Dane laboratoryjne. Podczas gdy wyciek plwociny jest związany z zakażeniem bakteryjnym, posiew plwociny jest mniej wiarygodny, ponieważ patogenne bakterie są powszechnie izolowane zarówno od pacjentów z AECOPD, jak i ze stabilną POChP. W rzeczywistości częstość występowania kolonizacji bakteryjnej w umiarkowanej lub ciężkiej POChP może wynosić nawet 50%.13 Dlatego nie zaleca się, aby dodatni posiew bakteryjny plwociny, przy braku wycieku lub innych objawów zakażenia, był jedyną podstawą do przepisywania antybiotyków.

Biomarkery surowicy, zwłaszcza białko C-reaktywne (CRP) i prokalcytonina, były badane jako nowsze podejście do identyfikacji pacjentów, którzy mogą odnieść korzyści z antybiotykoterapii AECOPD. Badania wykazały zwiększone stężenie CRP w przebiegu AECOPD, szczególnie u pacjentów z ropną plwociną i dodatnimi posiewami bakteryjnymi plwociny.12 Prokalcytonina jest preferencyjnie podwyższona w zakażeniach bakteryjnych.

Jedno randomizowane, kontrolowane placebo badanie u hospitalizowanych pacjentów z AECOPD wykazało znaczące zmniejszenie zużycia antybiotyków na podstawie niskiego stężenia prokalcytoniny, bez negatywnego wpływu na wskaźnik powodzenia klinicznego, śmiertelność szpitalną, kolejne zapotrzebowanie na antybiotyki lub czas do następnego zaostrzenia.14. Jednak ze względu na niespójne dowody nie ustalono jeszcze ostatecznie zastosowania tych markerów do podawania antybiotyków w AECOPD.14,15 Ponadto te wyniki laboratoryjne często nie są dostępne w punkcie opieki, co potencjalnie ogranicza ich przydatność w podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu antybiotykoterapii.

kliknij, aby wyświetlić dużą wersję

Tabela 1. Wytyczne kliniczne dotyczące rozpoczynania antybiotykoterapii w AECOPD

Szerokość choroby. Ciężkość choroby jest ważnym czynnikiem w podejmowaniu decyzji o leczeniu AECOPD antybiotykami. Pacjenci z zaawansowaną, podstawową obturacją dróg oddechowych, mierzoną wskaźnikiem FEV1, są bardziej narażeni na bakteryjną przyczynę AECOPD.16 Ponadto wyjściowe cechy kliniczne, w tym zaawansowany wiek i choroby współistniejące, zwłaszcza choroby układu sercowo-naczyniowego i cukrzyca, zwiększają ryzyko ciężkich zaostrzeń.17

Jedna metaanaliza badań kontrolowanych placebo wykazała, że pacjenci z ciężkimi zaostrzeniami prawdopodobnie odniosą korzyści z antybiotykoterapii, podczas gdy u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaostrzeniami nie zaobserwowano zmniejszenia odsetka niepowodzeń w leczeniu lub śmiertelności.18 Wykazano, że korzyści z antybiotykoterapii odnoszą również pacjenci z ostrą niewydolnością oddechową wymagający intensywnej terapii i/lub wsparcia respiratora (nieinwazyjnego lub inwazyjnego).19

Obecne wytyczne kliniczne różnią się nieznacznie w zaleceniach dotyczących czasu podawania antybiotyków w AECOPD (patrz tab. 1). Istniejące dowody przemawiają jednak za leczeniem antybiotykami pacjentów z dwoma lub trzema objawami kardynalnymi, zwłaszcza z nasilonym wyciekiem plwociny, oraz pacjentów z ciężką postacią choroby (tj. z istniejącą wcześniej zaawansowaną obturacją przepływu powietrza i/lub zaostrzeniami wymagającymi wentylacji mechanicznej). I odwrotnie, badania wykazały, że u wielu chorych, zwłaszcza z łagodniejszymi zaostrzeniami, dochodzi do ustąpienia objawów bez leczenia antybiotykami.11,18

kliknij, aby powiększyć

Tabela 2. Antybiotykoterapia celowana w AECOPD

Antybiotykoterapia w AECOPD

Stratyfikacja ryzyka. U chorych, którzy mogą odnieść korzyść z antybiotykoterapii, zrozumienie zależności między ciężkością POChP, czynnikami ryzyka złych wyników leczenia i mikrobiologią ma zasadnicze znaczenie dla podejmowania decyzji klinicznych. W przeszłości w patogenezie AECOPD brały udział takie bakterie, jak Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae i Moraxella catarrhalis.3,7 U pacjentów z prostymi zaostrzeniami należy stosować antybiotyki ukierunkowane na te patogeny (patrz tabela 2).

Jednakże pacjenci z cięższą podstawową obturacją dróg oddechowych (tj. FEV1<50%) i czynnikami ryzyka złych wyników leczenia, zwłaszcza niedawną hospitalizacją (≥2 dni w ciągu ostatnich 90 dni), częstym stosowaniem antybiotyków (>3 kursy w ciągu ostatniego roku) i ciężkimi zaostrzeniami, są bardziej narażeni na zakażenie szczepami opornymi lub drobnoustrojami Gram-ujemnymi.3,7 W szczególności Pseudomonas aeruginosa stanowi coraz większy problem w tej populacji. U pacjentów z powikłanymi zaostrzeniami należy rozpocząć podawanie antybiotyków empirycznych o szerszym zakresie działania (patrz tabela 2).

Mając to na uwadze, pacjenci spełniający kryteria leczenia muszą najpierw zostać poddani stratyfikacji według ciężkości POChP i czynników ryzyka złych wyników, zanim podjęta zostanie decyzja dotycząca konkretnego antybiotyku. Rycina 1 przedstawia zalecane podejście do podawania antybiotyków w AECOPD. Optymalny wybór antybiotyków musi uwzględniać efektywność kosztową, lokalne wzorce oporności na antybiotyki, penetrację tkanek, przestrzeganie zaleceń przez pacjenta i ryzyko wystąpienia takich działań niepożądanych, jak biegunka.

kliknij, aby powiększyć

Rycina 1. Podejście do podawania antybiotyków w AECOPD

Skuteczność porównawcza. Aktualne wytyczne dotyczące leczenia nie faworyzują stosowania żadnego konkretnego antybiotyku w prostym AECOPD.3,4,5,6 Ponieważ jednak presja selektywna doprowadziła do oporności in vitro na antybiotyki tradycyjnie uważane za leki pierwszego rzutu (np. doksycyklina, trimetoprim/sulfametoksazol, amoksycylina), zwiększyło się zastosowanie antybiotyków drugiego rzutu (np. fluorochinolony, makrolidy, cefalosporyny, β-laktamy/inhibitory β-laktamazy). W związku z tym w kilku badaniach porównano skuteczność różnych schematów leczenia przeciwbakteryjnego.

Jedna metaanaliza wykazała, że antybiotyki drugiego rzutu, w porównaniu z lekami pierwszego rzutu, zapewniały większą poprawę kliniczną u pacjentów z AECOPD, bez istotnych różnic w śmiertelności, eradykacji mikrobiologicznej lub częstości występowania działań niepożądanych.20 W podgrupie badań obejmujących pacjentów hospitalizowanych skuteczność kliniczna leków drugiego rzutu pozostawała istotnie większa niż skuteczność leków pierwszego rzutu.

Inna metaanaliza porównała badania, w których badano tylko makrolidy, chinolony i amoksycylinę-klawulanian, i nie wykazała różnic pod względem krótkoterminowej skuteczności klinicznej; istniały jednak słabe dowody sugerujące, że chinolony wiązały się z lepszym sukcesem mikrobiologicznym i mniejszą liczbą nawrotów AECOPD.21 Fluorochinolony są preferowane w powikłanych przypadkach AECOPD, w których istnieje większe ryzyko wystąpienia enterobakterii i gatunków Pseudomonas.3,7

Czas trwania antybiotykoterapii

Czas trwania antybiotykoterapii w AECOPD był przedmiotem wielu badań, przy czym randomizowane badania kontrolowane konsekwentnie nie wykazują dodatkowych korzyści z kursów trwających dłużej niż 5 dni. W jednej z metaanaliz 21 badań stwierdzono podobne wskaźniki wyleczeń klinicznych i mikrobiologicznych wśród pacjentów poddanych randomizacji do antybiotykoterapii trwającej ≤5 dni w porównaniu z >5 dniami.22 Analiza podgrup badań oceniających różne okresy stosowania tego samego antybiotyku również nie wykazała różnicy w skuteczności klinicznej, a wyniki te potwierdzono w oddzielnej metaanalizie.22,23

Zaletą krótszych kursów antybiotyków jest lepsze przestrzeganie zaleceń i zmniejszenie częstości występowania oporności. Zwykle czas trwania antybiotykoterapii wynosi od trzech do siedmiu dni, w zależności od odpowiedzi na leczenie.3

Powrót do przypadku

Ponieważ pacjent nie ma istotnych chorób współistniejących ani czynników ryzyka i spełnia kryteria prostego zaostrzenia typu I wg Anthonisena (nasilona duszność, zwiększona ilość plwociny i ropna plwocina), antybiotykoterapię trimetoprimem/sulfametoksazolem rozpoczyna się przy przyjęciu do szpitala, dodatkowo do wcześniej rozpoczętego leczenia steroidami i lekami rozszerzającymi oskrzela. Stan kliniczny pacjenta poprawia się i zostaje on wypisany w trzeciej dobie hospitalizacji z zaleceniem ukończenia pięciodniowego kursu antybiotyków.

Bottom Line

Antybiotykoterapia jest skuteczna u wybranych pacjentów z AECOPD, przy czym maksymalne korzyści uzyskuje się, gdy decyzja o leczeniu opiera się na dokładnym rozważeniu charakterystycznych objawów klinicznych i ciężkości choroby. Wybór i czas stosowania antybiotyków powinny być zgodne z prawdopodobnymi przyczynami bakteryjnymi i aktualnymi wytycznymi.

Dr Cunningham jest adiunktem chorób wewnętrznych i hospitalistą akademickim w sekcji medycyny szpitalnej w Vanderbilt University School of Medicine w Nashville, Tenn. Dr LaBrin jest asystentem profesora chorób wewnętrznych i pediatrii oraz akademickim szpitalnikiem w Vanderbilt. Dr Markley jest instruktorem klinicznym i hospitalistą akademickim w Vanderbilt.

  1. Donaldson GC, Wedzicha JA. Zaostrzenia POChP: 1. Epidemiologia. Thorax. 2006;61:164-168.
  2. National Heart, Lung, and Blood Institute. 2009 NHLBI Morbidity and Mortality Chartbook. Strona internetowa National Heart, Lung, and Blood Institute. Dostępne pod adresem: http://www.nhlbi.nih.gov/resources/docs/cht-book.htm Accessed Oct. 10, 2011.
  3. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Strona internetowa Globalnej Inicjatywy na rzecz Przewlekłej Obturacyjnej Choroby Płuc (GOLD). Dostępne pod adresem: www.goldcopd.org/guidelines-resources.html Accessed Oct. 10, 2011.
  4. Celli BR, MacNee W, Agusti A, et al. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Resp J. 2004;23:932-946.
  5. National Clinical Guideline Centre. Chronic obstructive pulmonary disease: management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. Strona internetowa National Institute for Health and Clinical Excellence. Available at: http://guidance.nice.org.uk/CG101/Guidance/pdf/English. Accessed Oct. 10, 2011.
  6. O’Donnell DE, Aaron S, Bourbeau J, et al. Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease-2007 update. Can Respir J. 2007;14(Suppl B):5B-32B.
  7. Sethi S, Murphy TF. Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008;359:2355-2565.
  8. Quon BS, Qi Gan W, Sin DD. Contemporary management of acute exacerbations of COPD: a systematic review and metaanalysis. Chest. 2008;133:756-766.
  9. Rothberg MB, Pekow PS, Lahti M, Brody O, Skiest DJ, Lindenauer PK. Antibiotic therapy and treatment failure in patients hospitalized for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. JAMA. 2010;303:2035-2042.
  10. Roede BM, Bresser P, Bindels PJE, et al. Antibiotic treatment is associated with reduced risk of subsequent exacerbation in obstructive lung disease: a historical population based cohort study. Thorax. 2008;63:968-973.
  11. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, Hershfield ES, Harding GKM, Nelson NA. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med. 1987;106:196-204.
  12. Stockley RA, O’Brien C, Pye A, Hill SL. Relationship of sputum color to nature and outpatient management of acute exacerbations of COPD. Chest. 2000;117:1638-1645.
  13. Rosell A, Monso E, Soler N, et al. Microbiologic determinants of exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med. 2005; 165:891-897.
  14. Stolz D, Christ-Crain M, Bingisser R, et al. Antibiotic treatment of exacerbations of COPD: a randomized, controlled trial comparing procalcitonin-guidance with standard therapy. Chest. 2007;131:9-19.
  15. Daniels JMA, Schoorl M, Snijders D, et al. Procalcitonin vs C-reactive protein as predictive markers of response to antibiotic therapy in acute exacerbations of COPD. Chest. 2010;138:1108-1015.
  16. Miravitlles M, Espinosa C, Fernandez-Laso E, Martos JA, Maldonado JA, Gallego M. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPD. Chest. 1999;116:40-46.
  17. Patil SP, Krishnan JA, Lechtzin N, Diette GB. In-hospital mortality following acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med. 2003;163:1180-1186.
  18. Puhan MA, Vollenweider D, Latshang T, Steurer J, Steurer-Stey C. Exacerbations of chronic obstructive lung disease: when are antibiotics indicated? A systematic review. Resp Res. 2007;8:30-40.
  19. Nouira S, Marghli S, Belghith M, Besbes L, Elatrous S, Abroug F. Once daily ofloxacin in chronic obstructive pulmonary disease exacerbation requiring mechanical ventilation: a randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2001;358:2020-2025.
  20. Dimopoulos G, Siempos II, Korbila IP, Manta KG, Falagas ME. Comparison of first-line with second-line antibiotics for acute exacerbations of chronic bronchitis: a metaanalysis of randomized controlled trials. Chest. 2007;132:447-455.
  21. Siempos II, Dimopoulos G, Korbila IP, Manta KG, Falagas ME. Macrolides, quinolones and amoxicillin/clavulanate for chronic bronchitis: a meta-analysis. Eur Resp J. 2007;29:1127-1137.
  22. El-Moussaoui, Roede BM, Speelman P, Bresser P, Prins JM, Bossuyt PMM. Short-course antibiotic treatment in acute exacerbations of chronic bronchitis and COPD: a meta-analysis of double-blind studies. Thorax. 2008;63:415-422.
  23. Falagas ME, Avgeri SG, Matthaiou DK, Dimopoulos G, Siempos II. Short- versus long-duration antimicrobial treatment for exacerbations of chronic bronchitis: a meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2008;62:442-450.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.