1 Ketoza bydła
Ketoza bydła to właściwie co najmniej trzy różne zespoły, które występują u krów podczas laktacji (Kronfeld, 1980; Kronfeld i in., 1983). Zespoły te charakteryzują się anoreksją, depresją (zazwyczaj), ketonemią, ketolaktią, ketonurią, hipoglikemią i zmniejszoną produkcją mleka. Trzy syndromy to ketoza niedokarmiana, ketoza pokarmowa i ketoza spontaniczna.
Ketoza niedokarmiana występuje, gdy krowa mleczna otrzymuje niewystarczającą ilość kalorii, aby sprostać wymaganiom laktacyjnym i utrzymać ciało. Ta wersja ketozy może być dogodnie podzielona na ketozę żywieniową i wtórną (lub skomplikowaną) ketozę. Pierwsza z nich występuje, gdy krowa ma normalny apetyt, ale otrzymuje niewystarczającą ilość paszy lub dietę o niskiej gęstości energii metabolicznej. Druga pojawia się, gdy krowa cierpi na inne choroby, takie jak hipokalcemia, mastitis czy metritis, które tłumią apetyt i powodują, że krowa pobiera niewystarczającą ilość składników odżywczych. W większości aspektów, ketoza z niedożywienia przypomina ketozę głodową wyjaśnioną wcześniej, z wyjątkiem tego, że istnieje dodatkowe obciążenie kaloryczne i glikemiczne związane z produkcją mleka.
Ketoza pokarmowa występuje, gdy bydło było karmione zepsutą kiszonką, która zawiera nadmierne ilości kwasu masłowego (Adler i in., 1958; Brouwer i Kijkstra, 1938). Jak omówiono wcześniej, nabłonek żwacza ma wysoką zdolność do aktywacji maślanu do acetooctanu i 3-hydroksymaślanu. W warunkach, w których nadmierna ilość maślanu jest prezentowana do nabłonka żwacza, duże ilości 3-hydroksymaślanu będą produkowane i uwalniane do obiegu z wynikiem ketozy. Ketoza pokarmowa jest wtedy tak naprawdę toksykozą maślanową.
Ketoza spontaniczna jest prawdopodobnie najczęstszą, najczęściej badaną, najbardziej kontrowersyjną i najmniej rozumianą formą ketozy bydlęcej. Występuje ona u wysokowydajnych krów mlecznych, które są blisko szczytu laktacji, które mają dostęp do obfitej, wysokiej jakości paszy i które nie mają innych chorób (Baird, 1982; Kronfeld, 1980). Chorobie nie towarzyszy ciężka kwasica (Sykes i in., 1941), a spontaniczny powrót do zdrowia jest powszechny, chociaż występuje duży spadek produkcji mleka (Baird, 1982; Kronfeld, 1980). Istnieje kilka schematów proponowanych dla molekularnej patogenezy tego zespołu. Jak te schematy są omawiane, stanie się oczywiste, że niekoniecznie są one wzajemnie wykluczające się, a więcej niż jeden z nich może być prawidłowy i może występować jednocześnie u tego samego zwierzęcia.
Najszerzej akceptowaną teorią ketozy bydlęcej jest teoria hipoglikemii (Baird, 1982). W tej teorii, hipoglikemia jest siłą napędową zespołu i ostatecznie powoduje ketonemię. Krowy mleczne są wybierane do pozostania w stadzie bardziej ze względu na produkcję mleka niż na jakikolwiek inny czynnik. Tak więc, krowy mleczne były selekcjonowane przez wiele pokoleń, aby posiadać agresywny metabolicznie gruczoł mlekowy. To kryterium selekcji nakazywało, aby gruczoł mlekowy produkował maksymalną ilość mleka, nie zważając na metaboliczne konsekwencje dla reszty zwierzęcia. Nie jest zatem zaskakujące, że czasami gruczoł mlekowy może wycofać glukozę z osocza szybciej niż wątroba może ją uzupełnić, co prowadzi do hipoglikemii nawet u dobrze odżywionego zwierzęcia. Hipoglikemia będzie prowadzić do ketonemii przez mechanizmy omówione wcześniej i później w tej dyskusji. Hipoglikemia i ketonemia mogą spowodować, że krowa będzie na tyle chora, że zmniejszy pobranie paszy. W tym momencie, syndrom będzie przypominał niedokarmioną ketozę.
Jak wyjaśniono wcześniej, wysoka produkcja mleka jest równoznaczna z wysokim tempem wykorzystania glukozy w osoczu przez gruczoł mlekowy, co jest równoznaczne z wysokim tempem glukoneogenezy wątrobowej. U krowy w okresie laktacji stężenie glukozy w osoczu stanowi punkt równowagi pomiędzy wątrobową produkcją glukozy a obwodowym wykorzystaniem glukozy, przy czym gruczoł mlekowy jest jej głównym użytkownikiem. Jeśli obwodowa utylizacja glukozy wyprzedzi wątrobową produkcję glukozy, dojdzie do hipoglikemii. Teoretycznie, hipoglikemia w tych okolicznościach powinna prowadzić do spadku poziomu insuliny w osoczu i wzrostu poziomu glukagonu w osoczu. Niższy poziom insuliny w osoczu i wyższy poziom glukagonu w osoczu powinien zwiększyć aktywność lipazy wrażliwej na hormony w tkance tłuszczowej, co doprowadzi do zwiększenia poziomu LCFA w osoczu. W konsekwencji, więcej LCFA dotrze do wątroby i przekroczy jej zdolność do ich całkowitego utlenienia lub reestryfikacji, co spowoduje wzrost ketogenezy.
Jakie dowody potwierdzają tę teorię? Po pierwsze, zdecydowana większość krów z kliniczną spontaniczną ketozą rzeczywiście ma hipoglikemię (Baird i in., 1968; Gröhn i in., 1983; Schwalm i Schultz, 1976). Po drugie, krowy z ketozą spontaniczną są zwykle hipoinsulinemiczne (Hove, 1974; Schwalm i Schultz, 1976). Po trzecie, w porównaniu do okresu przedlaktacyjnego, u krów mlecznych w okresie poporodowym stwierdzono podwyższony poziom immunoreaktywnego glukagonu w osoczu (De Boer i in., 1985; Manns, 1972), który jest jeszcze wyższy u krów z ketozą (Sakai i in., 1993). Po czwarte, krowy ketotyczne mają podwyższony poziom LCFA w osoczu (Baird i in., 1968; Ballard i in., 1968; Schwalm i Schultz, 1976).
Pewne badania molekularnych mechanizmów ketogenezy w wątrobie ketotycznych krów zostały przeprowadzone (Baird i in., 1968; Ballard i in., 1968). W szczególności interesowano się mitochondrialnymi poziomami oksalooctanu w wątrobie. W przedstawionej wcześniej dyskusji na temat ketogenezy zauważono, że w przypadku wystąpienia podwyższonego poziomu LCFA w osoczu, wątroba może je reestryfikować lub utleniać do acetylo-CoA. Acetylo-CoA może być utleniony do dwutlenku węgla, pod warunkiem, że jest wystarczająca ilość oksalooctanu, aby umożliwić wejście do cyklu kwasu cytrynowego w postaci cytrynianu. Aby cykl kwasu cytrynowego mógł działać, musi istnieć również wystarczająca ilość ADP dostępnego również do fosforylacji, w przeciwnym razie nagromadzenie NADH spowolni cykl. Jeśli nagromadzi się acetylo-CoA, nadmiar zostanie skierowany do ketogenezy.
W dwóch badaniach podjęto próbę zbadania stężenia oksalooctanu w wątrobach krów ketotycznych (Baird i in., 1968; Ballard i in., 1968). Do oszacowania stężenia oksalooctanu zastosowano różne metodologie; w jednym z badań (Ballard i in., 1968) stwierdzono, że nie było zmian w stężeniu oksalooctanu podczas ketozy, a w drugim, że stężenie oksalooctanu było niższe u ketotycznych niż u zdrowych krów (Baird i in., 1968). W rzeczywistości, oba badania mierzyły całkowity wątrobowy oksalooctan, a nie mitochondrialny oksalooctan, który może być krytyczny w kontroli ketogenicznej. Jednakże nie ma dowodów wskazujących na to, że wątroba przeżuwaczy powinna różnić się od wątroby zwierząt innych niż przeżuwacze w odniesieniu do koncepcji, że jeśli wątroba otrzyma wystarczającą ilość LCFA, to nastąpi ketogeneza. Nie przeprowadzono wystarczających badań nad kontrolą lipolizy w tkance tłuszczowej u przeżuwaczy. W szczególności, nie przeprowadzono wystarczających badań dotyczących różnic w poziomie hormonów lipogennych i lipolitycznych w osoczu oraz wrażliwości tkanki tłuszczowej na te hormony w populacjach krów podatnych i niepodatnych na ketozę. Bez względu na to, jak niski może być mitochondrialny poziom oksalooctanu w wątrobie, ketogeneza nie będzie zachodzić w znaczącym tempie bez wystarczającego prekursora w postaci LCFA, i odwrotnie, ketogeneza może zachodzić przy normalnym poziomie oksalooctanu, jeśli wątroba zostanie przedstawiona z wystarczająco wysokim stężeniem LCFA.
Zauważono jednak, że bydło mleczne może stać się ketonemiczne bez obecności znaczącej hipoglikemii (Ballard i wsp., 1968; Gröhn i in., 1983). Dzieje się tak często w przypadku ketonemii subklinicznej, w której ketonemia występuje bez innych objawów ketozy. Postuluje się, że istnieje sygnał lipolityczny o nieznanej tożsamości dla lipolizy w celu zaspokojenia zapotrzebowania sutków na LCFA, który jest niezależny od stężenia glukozy w osoczu (Kronfeld, 1982; Kronfeld i in., 1983). Zwiększone stężenie LCFA w osoczu prowadzi bezpośrednio do zwiększonej ketogenezy wątrobowej.
Gdy po raz pierwszy zaobserwowano, że glikokortykoidy wydają się być skutecznym leczeniem spontanicznej ketozy, wysunięto hipotezę, że choroba ta wynika z niewydolności kory nadnerczy (Shaw, 1956). Teoria ta straciła na popularności, ponieważ wykazano, że krowy z ketozą mają wyższy poziom glukokortykoidów w osoczu niż krowy zdrowe (Robertson i in., 1957). Glukokortykoidy są skuteczne i prawdopodobnie mają swoje działanie poprzez stymulowanie proteolizy i hamowanie wykorzystania glukozy w mięśniach, dostarczając w ten sposób prekursorów glukoneogenezy i glukozy (Bassett i in., 1966; Braun i in., 1970; Reilly i Black, 1973; Robertson, 1966; Ryan i Carver, 1963).
Skuteczność glukozy lub prekursorów glukozy jako leczenia ketozy sprzyja teorii hipoglikemicznej. Glukoza parenteralna zapewnia prawie natychmiastową ulgę, chociaż nawroty są powszechne (Kronfeld, 1980). Prekursory glukoneogenezy, takie jak glikol propylenowy, glicerol i propionian sodu, okazały się skuteczne (Emery i in., 1964; Kauppinen i Gröhn, 1984; Schultz, 1952; Simesen, 1956). Leczenie krów somatotropiną bydlęcą w jednej laktacji wydaje się zmniejszać prawdopodobieństwo wystąpienia ketozy w następnej laktacji (Lean i in., 1994). Krowy leczone somatotropiną wydają się mieć mniej tkanki tłuszczowej i więcej mięśni szkieletowych, więc po wycieleniu jest mniej tłuszczu do mobilizacji do LCFA i więcej białka do mobilizacji jako prekursora glukozy. Dlatego też hipoglikemia i następująca po niej kwasica tłuszczowa i ketonemia są mniej prawdopodobne.