Burden of Disease
Cardiovascular disease and cancer are the leading causes of death among U.S. adults. Choroby układu krążenia, w tym zawał serca i udar mózgu, są odpowiedzialne za 30% wszystkich zgonów w Stanach Zjednoczonych.1 U ponad 26 milionów dorosłych zdiagnozowano chorobę serca i żyją z nią. Prawie 8 milionów dorosłych przebyło zawał serca, a 6 milionów przebyło udar mózgu. Koszty opieki nad osobami z CVD oszacowano na 315 miliardów dolarów w 2010 roku.2
Rak stanowi przyczynę 1 na 4 zgonów w Stanach Zjednoczonych. Rak jelita grubego jest trzecim co do częstości występowania nowotworem w Stanach Zjednoczonych. W 2014 roku szacuje się, że było 137 000 nowych przypadków i 50 000 zgonów z powodu CRC.3
Zakres przeglądu
Zlecenie USPSTF obejmowało 3 przeglądy systematyczne dowodów oraz model analizy decyzji w celu opracowania zaleceń dotyczących stosowania aspiryny w celu zapobiegania CVD i nowotworom. Przegląd systematyczny dotyczący stosowania aspiryny w celu zapobiegania CVD stanowi aktualizację przeglądu USPSTF z 2009 roku.2, 14 Przegląd systematyczny dotyczący stosowania aspiryny w celu zapobiegania CRC stanowi aktualizację przeglądu USPSTF z 2007 roku.6, 7 Przegląd systematyczny dotyczący stosowania aspiryny w celu zapobiegania nowotworom innym niż CRC jest nowy.4, 7 We wszystkich 3 przeglądach systematycznych uwzględniono przegląd potencjalnych szkodliwych skutków.4, 5 Badania pierwotne we wszystkich przeglądach koncentrowały się na prewencji pierwotnej CVD. Wnioski z 3 skoordynowanych przeglądów systematycznych były integralną częścią procesu określania parametrów i założeń stosowanych w modelu analizy decyzyjnej, który wykorzystano do oszacowania korzyści netto na potrzeby zalecenia.8, 12
Effectiveness of Risk Assessment and Preventive Medication
Do oszacowania progów ryzyka CVD USPSTF użyła kalkulatora zaczerpniętego z równań kohorty zbiorczej ACC/AHA z 2013 roku.3 USPSTF wybrała to narzędzie ze względu na jego szersze ukierunkowanie na wyniki CVD (łączące zarówno wyniki naczyniowo-mózgowe, jak i sercowo-naczyniowe), jego zewnętrzną walidację w różnych populacjach amerykańskich oraz rozsądną wydajność w badaniach. Kalkulator przewiduje 10-letnie ryzyko wystąpienia pierwszego ciężkiego miażdżycowego zdarzenia CVD, definiowanego jako zawał serca bez ofiar, zgon z powodu CHD oraz udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez ofiar. Narzędzie opracowano na podstawie danych uzyskanych od uczestników 4 badań kohortowych prowadzonych w społeczności lokalnej i sponsorowanych przez National Heart, Lung, and Blood Institute. Narzędzie uwzględnia różne wyniki CVD, w przeciwieństwie do wielu wcześniejszych narzędzi, które podawały tylko wyniki CHD. Ponadto kohorty, z których je wyprowadzono, pozwoliły na opracowanie równań dla płci i rasy.
USPSTF skupiła się w swoim przeglądzie dowodów na badaniach dotyczących pierwotnej prewencji CVD. Uwzględniła 11 randomizowanych, kontrolowanych badań (RCT), w których oceniano korzyści ze stosowania aspiryny w prewencji pierwotnej zdarzeń sercowo-naczyniowych.15-25 Cztery z tych badań opublikowano od ostatniego przeglądu USPSTF w 2009 roku.15-17, 25 W badaniach wzięło udział łącznie 118 445 uczestników; 3 z nich przeprowadzono wyłącznie u mężczyzn, a 1 wyłącznie u kobiet. Średni wiek uczestników wahał się od 55 do 65 lat. W ośmiu badaniach stosowano aspirynę w dawce 100 mg lub mniejszej na dobę. Czas obserwacji wynosił od 3 do 10 lat.22
Badania dotyczące prewencji pierwotnej konsekwentnie wykazywały skuteczność aspiryny w zapobieganiu zawałowi serca i udarowi mózgu bez ofiar śmiertelnych. Łączna analiza 8 badań z zastosowaniem aspiryny o małej dawce (≤100 mg na dobę) wykazała 17% zmniejszenie częstości występowania zawałów serca i zdarzeń wieńcowych bez skutku śmiertelnego (ryzyko względne 0,83). Analiza zbiorcza 10 badań z zastosowaniem dowolnej dawki aspiryny wykazała zmniejszenie o 22%.
Udary mózgu bez skutków śmiertelnych były również zmniejszone, gdy do analizy włączono tylko badania z zastosowaniem małej dawki aspiryny (RR, 0,86 ). W badaniach odnotowano niewiele przypadków śmiertelnego udaru mózgu. Po połączeniu 11 badań wykazano nieistotne zmniejszenie śmiertelności z powodu CVD (RR, 0,94 ); wyniki były podobne, gdy analizę ograniczono do badań z zastosowaniem małej dawki aspiryny.
Zmniejszenie śmiertelności z wszystkich przyczyn nie było istotne w żadnym z badań, które je zgłosiły. Jednak po połączeniu wyników badań ryzyko śmiertelności z wszystkich przyczyn było zmniejszone o 5% u uczestników przyjmujących aspirynę w małej dawce (RR, 0,95 ). Gdy uwzględniono badania z zastosowaniem dowolnej dawki aspiryny, zmniejszenie to było istotne statystycznie (RR, 0,94 ).14
Analizy subpopulacyjne oceniały modyfikację efektu działania aspiryny przez wiek, płeć i stan cukrzycy. Analiza wspiera prawdopodobieństwo, że starsze grupy wiekowe odnoszą większą korzyść z MI niż młodsze grupy wiekowe; wyniki były jednak niejednoznaczne. Dowody nie były wystarczające, aby potwierdzić jakiekolwiek różnice w wynikach dotyczących CVD zależne od płci.14 Różni się to od analizy z 2009 roku, w której różnice w wynikach zależne od płci były widoczne. Było to prawdopodobnie spowodowane przewagą wyników uzyskanych w badaniu Women’s Health Study, które obejmowało stosunkowo młodą i zdrową populację. Nie stwierdzono również wyraźnych różnic w wynikach w zależności od statusu cukrzycy.
Istnieją dowody na potencjalne długoterminowe korzyści w zakresie umieralności z powodu CRC. Zebrane dane z badań dotyczących pierwotnej i wtórnej prewencji CVD z ponad 10-letnim okresem obserwacji sugerują, że stosowanie aspiryny może zmniejszyć długoterminową skumulowaną śmiertelność z powodu CRC. Korzyści w zakresie umieralności ujawniły się dopiero po 10-20 latach od randomizacji.3 Dawka aspiryny w tych badaniach wynosiła od 75 do 1200 mg na dobę, bez wyraźnych dowodów na efekt związany z dawką. USPSTF oceniła 3 badania dotyczące pierwotnej i wtórnej prewencji CVD, które wykazały zmniejszenie częstości występowania CRC o 40% w przypadku stosowania aspiryny (RR, 0,60 ) po 10-19 latach od rozpoczęcia leczenia.22, 26-28 Badania te sugerują, że do uzyskania takiej redukcji konieczne jest co najmniej 5-10 lat stosowania aspiryny. W opublikowanej wcześniej metaanalizie danych dotyczących poszczególnych pacjentów, obejmującej 4 badania dotyczące pierwotnej i wtórnej prewencji CVD, wykazano podobne, ale mniejsze zmniejszenie częstości występowania CRC (hazard ratio, 0,76 ).29
Chociaż dowody na wpływ aspiryny na inne rodzaje nowotworów są coraz liczniejsze, nie zaobserwowano ich jeszcze w wynikach badań. W 10 RCT dotyczących pierwotnej prewencji CVD nie stwierdzono istotnego zmniejszenia umieralności z powodu nowotworów ogółem.4 Analiza 6 RCT dotyczących pierwotnej prewencji CVD również nie wykazała zmniejszenia zapadalności na nowotwory ogółem. W innych opublikowanych doniesieniach wykazano zmniejszenie śmiertelności i zapadalności na nowotwory ogółem, ale RCT włączone do analiz różniły się od tych analizowanych przez USPSTF (na przykład inne grupy badań, populacja nie objęta prewencją pierwotną CVD lub większe dawki aspiryny).4
Potencjalne szkody leków profilaktycznych
Stosowanie aspiryny w prewencji pierwotnej CVD zmiennie zwiększa ryzyko poważnych krwawień z przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowych oraz udaru krwotocznego, w zależności od historii choroby pacjenta i innych czynników, takich jak jednoczesne stosowanie leków.
Aby ocenić ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, najczęstszej poważnej szkody związanej ze stosowaniem aspiryny, USPSTF rozważyła 7 z omówionych wcześniej badań dotyczących pierwotnej prewencji CVD.15, 17-19, 21-23 W badaniach tych odnotowano poważne zdarzenia związane z krwawieniem z przewodu pokarmowego, zdefiniowane jako krwawienie z przewodu pokarmowego wymagające transfuzji lub hospitalizacji albo prowadzące do zgonu. Dawka aspiryny wahała się od 50 do 325 mg we wszystkich badaniach z wyjątkiem jednego. Czas stosowania i obserwacji wynosił od 4 do 10 lat. Częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego wzrosła o 58% u osób stosujących aspirynę (iloraz szans , 1,58 ). Analizy badań, w których stosowano różne dawki aspiryny, dały podobne wyniki. Po zebraniu wszystkich głównych badań dotyczących pierwotnej i wtórnej prewencji CVD (15 badań), OR wzrósł jeszcze bardziej do 1,65.4 W badaniach kohortowych stwierdzono podobne ryzyko krwawienia przy stosowaniu aspiryny.10
Udar krwotoczny był rzadkim zdarzeniem; 15,5% wszystkich udarów zgłoszonych w badaniach było udarami krwotocznymi. W 9 badaniach dotyczących pierwotnej prewencji CVD częstość występowania udaru krwotocznego wynosiła 2,54 udaru na 1000 osobo-lat u osób stosujących aspirynę i 1,95 udaru na 1000 osobo-lat u osób niestosujących aspiryny. Łączne analizy badań z zastosowaniem małej dawki aspiryny wykazały zwiększone ryzyko udaru krwotocznego (OR, 1,27 ).5 Łączne analizy 9 badań z zastosowaniem dowolnej dawki wykazały istotny 33% wzrost udaru krwotocznego (OR, 1,33 ).5
Zwiększona szkodliwość może wynikać z czynników, które albo zwiększają ryzyko krwawienia, albo wzmacniają efekt przeciwkrwotoczny aspiryny. W skorygowanej metaanalizie danych dotyczących poszczególnych pacjentów stwierdzono, że starszy wiek (na dekadę), płeć męska i cukrzyca zwiększają ryzyko poważnego krwawienia.31 Palenie tytoniu i zwiększone ciśnienie tętnicze były również związane ze zwiększonym ryzykiem poważnego krwawienia pozaczaszkowego. Duże badanie kohortowe dotyczące częstości hospitalizacji z powodu poważnych zdarzeń krwotocznych również sugerowało, że starszy wiek, płeć męska i cukrzyca miały wpływ na zwiększenie ryzyka krwawienia. Stosowanie statyn i inhibitorów pompy protonowej może zmniejszać prawdopodobieństwo hospitalizacji z powodu poważnego krwawienia.10
Oszacowanie wielkości korzyści netto
Do oszacowania wielkości korzyści netto USPSTF zastosowała model mikrosymulacyjny.8, 12 Model uwzględniał wnioski z 3 przeglądów systematycznych w celu określenia jego parametrów i założeń. Wyniki stratyfikowano według dekady wieku, płci i 10-letniego ryzyka CVD. W połączeniu z danymi z badań pierwotnych i metaanalizami model ten stanowi dodatkową podstawę analityczną do oceny bilansu korzyści i szkód wynikających ze stosowania aspiryny. Oprócz liczby zawałów serca bez skutku śmiertelnego i udarów niedokrwiennych mózgu, przypadków raka jelita grubego i poważnych krwawień z przewodu pokarmowego, którym aspiryna zapobiegła, USPSTF rozważyła również liczbę lat życia netto i QALY netto uzyskanych (lub utraconych) w ciągu całego życia w wyniku stosowania aspiryny (tab. 1 i tab. 2).
Początkowanie stosowania aspiryny w wieku od 50 do 59 lat i kontynuowanie, o ile nie jest to przeciwwskazane z powodu niekorzystnego krwawienia, przynosi największy zysk w postaci lat życia netto (zakres od 219 do 463 lat życia u kobiet i od 333 do 605 lat życia u mężczyzn) oraz QALY netto (zakres od 621 do 833 QALY u kobiet i od 588 do 834 QALY u mężczyzn). Rozpoczęcie stosowania aspiryny w wieku od 60 do 69 lat i kontynuowanie jej, o ile nie jest to przeciwwskazane z powodu niekorzystnego krwawienia, powoduje mniejszy przyrost lat życia netto (zakres od -12 do 48 lat życia u kobiet i od -20 do 116 lat życia u mężczyzn) oraz QALY netto (zakres od 284 do 360 QALY u kobiet i od 180 do 318 QALY u mężczyzn). USPSTF wybrała próg 10% 10-letniego ryzyka CVD jako punkt, w którym kompromis korzyści i szkód osiąga odpowiedni poziom pewności. Korzyści dla danego pacjenta mogą przesunąć się powyżej lub poniżej tego progu w zależności od indywidualnej oceny ryzyka.
USPSTF stwierdziła z umiarkowaną pewnością, że korzyść netto w postaci lat życia i QALY uzyskanych dzięki stosowaniu aspiryny jest umiarkowana u dorosłych w wieku od 50 do 59 lat. Dorośli w wieku od 60 do 69 lat uzyskują mniej lat życia netto i QALYs z powodu zwiększonych szkód związanych z krwawieniem, które pojawiają się w starszym wieku, oraz zmniejszonego potencjału korzyści CRC (tj. bezpośredniego zmniejszenia zachorowalności i pośredniego zmniejszenia śmiertelności), które wymagają co najmniej 10 lat, aby stały się widoczne. USPSTF z umiarkowaną pewnością stwierdziła, że korzyść netto ze stosowania aspiryny jest niewielka u osób dorosłych w wieku 60-69 lat. W obu grupach wiekowych osoby z wyższym ryzykiem CVD odniosą większe korzyści netto (pod warunkiem, że ich ryzyko krwawienia nie jest również zwiększone).
Jak dowody pokrywają się z wiedzą biologiczną?
Aspiryna jest lekiem z grupy NLPZ. Jest to jeden z najczęściej stosowanych leków i jest używany głównie do uśmierzania bólu. W ciągu ostatnich 30 lat jej działanie na płytki krwi i krzepnięcie zostało lepiej poznane. Jej działanie przeciwkrzepliwe jest przydatne w pierwotnej i wtórnej prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych, ponieważ może potencjalnie zmniejszać gromadzenie się skrzepów krwi, które powstają w wyniku zmniejszenia przepływu krwi w blaszkach miażdżycowych, zmniejszając w ten sposób niedotlenienie tkanki serca i mózgu.32
Aspiryna jest nieodwracalnym inhibitorem cyklooksygenazy (COX). Enzym COX-1 jest odpowiedzialny za produkcję prostaglandyn, które chronią błonę śluzową żołądka. Zahamowanie enzymu COX-1 powoduje, że błona śluzowa jest podatna na uszkodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego. Ten negatywny efekt nasila się przy większych dawkach aspiryny.33
Mechanizmy hamowania rozwoju gruczolaka lub CRC nie są jeszcze dobrze poznane. Zaproponowano szlaki zależne i niezależne od cyklooksygenazy. Cyclooxygenase-dependent pathways may rely on aspirin’s anti-inflammatory properties to reduce tumorigenesis.3
Response to Public Comment
A draft version of this recommendation statement was posted for public comment on the USPSTF Web site from 15 September 2015 to 12 October 2015. W wielu komentarzach proszono o wyjaśnienie kwestii rozpoczynania i kontynuowania stosowania aspiryny, zwłaszcza u osób w wieku 60 i 70 lat. USPSTF dodała język w całym oświadczeniu dotyczącym zaleceń, aby wyjaśnić jego nacisk na rozpoczynanie stosowania aspiryny oraz poprawiła część dotyczącą wdrożenia, aby zapewnić wskazówki dotyczące kontynuowania stosowania aspiryny. W kilku komentarzach proszono o wyjaśnienie kwestii stosowania aspiryny w celu zapobiegania CRC u osób, u których nie występuje zwiększone ryzyko CVD. USPSTF wyjaśniła, że jej zalecenia opierają się na łącznych korzyściach wynikających z redukcji CVD i CRC, a jedynie w przypadku 10-letniego ryzyka CVD wynoszącego 10% lub więcej istnieje pewność, że korzyści przewyższają szkody wynikające ze stosowania aspiryny w małych dawkach. W kilku komentarzach uznano, że tabele są trudne do interpretacji i poproszono o uwzględnienie dodatkowych poziomów wieku i ryzyka. USPSTF rozważała inne sposoby prezentacji danych, ale tabele przedstawiają wyniki modelu analizy decyzyjnej, które są najbardziej istotne dla oszacowania korzyści netto. Dlatego też w tabelach uwzględniono tylko te przedziały wiekowe i płciowe, dla których USPSTF stwierdziła umiarkowaną pewność niewielkich lub umiarkowanych korzyści netto. Bardziej szczegółowe tabele można znaleźć w raporcie z analizy decyzji.8
.