Rozwój bakterii lekoopornych
Przepisywanie tabletek sulfametoksazolu i trimetoprimu w przypadku braku udowodnionego lub silnie podejrzewanego zakażenia bakteryjnego lub wskazań profilaktycznych prawdopodobnie nie zapewni korzyści pacjentowi i zwiększa ryzyko rozwoju bakterii lekoopornych.
Niedobór folianów
Sulfametoksazol i trimetoprim należy podawać ostrożnie pacjentom z zaburzoną czynnością nerek lub wątroby, pacjentom z możliwym niedoborem folianów (np. osobom w podeszłym wieku, przewlekłym alkoholikom, pacjentom otrzymującym leczenie przeciwdrgawkowe, pacjentom z zespołem złego wchłaniania i pacjentom w stanach niedożywienia) oraz pacjentom z ciężkimi alergiami lub astmą oskrzelową.
Zmiany hematologiczne wskazujące na niedobór kwasu foliowego mogą wystąpić u pacjentów w podeszłym wieku lub u pacjentów z istniejącym wcześniej niedoborem kwasu foliowego lub niewydolnością nerek. Działania te są odwracalne przez leczenie kwasem foliowym.
Hemoliza
U osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej może wystąpić hemoliza. Reakcja ta jest często związana z dawką (patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA oraz DAWKOWANIE I ADMINISTRACJA).
Hipoglikemia
Przypadki hipoglikemii u pacjentów bez cukrzycy leczonych sulfametoksazolem i trimetoprimem są obserwowane rzadko, zwykle występują po kilku dniach leczenia. Szczególnie zagrożeni są pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, chorobami wątroby, niedożywieniem lub otrzymujący duże dawki sulfametoksazolu i trimetoprimu.
Metabolizm fenyloalaniny
Zanotowano, że trimetoprim upośledza metabolizm fenyloalaniny, ale nie ma to znaczenia u pacjentów z fenyloketonurią stosujących odpowiednie ograniczenia dietetyczne.
Porfiria i niedoczynność tarczycy
Tak jak w przypadku wszystkich leków zawierających sulfonamidy, zaleca się ostrożność u pacjentów z porfirią lub zaburzeniami czynności tarczycy.
Stosowanie w leczeniu i profilaktyce zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci u pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS): Pacjenci z AIDS mogą nie tolerować lub nie reagować na sulfametoksazol i trimetoprim w taki sam sposób jak pacjenci bez AIDS. Zgłaszano, że częstość występowania działań niepożądanych, szczególnie wysypki, gorączki, leukopenii i podwyższonych wartości aminotransferaz (transaminaz), podczas leczenia sulfametoksazolem i trimetoprimem u pacjentów z AIDS leczonych z powodu zapalenia płuc wywołanego przez P. jiroveci, jest znacznie zwiększona w porównaniu z częstością zwykle związaną ze stosowaniem sulfametoksazolu i trimetoprimu u pacjentów nie chorujących na AIDS. Działania niepożądane są na ogół mniej nasilone u pacjentów otrzymujących sulfametoksazol i trimetoprim w celach profilaktycznych. Nie wydaje się, aby łagodna nietolerancja sulfametoksazolu i trimetoprimu u pacjentów z AIDS w wywiadzie zapowiadała nietolerancję późniejszej profilaktyki wtórnej. 7 Jednakże, jeśli u pacjenta wystąpi wysypka skórna lub jakiekolwiek objawy działań niepożądanych, należy ponownie ocenić leczenie sulfametoksazolem i trimetoprimem (patrz OSTRZEŻENIA).
Kolejnego podawania sulfametoksazolu i trimetoprimu oraz leukoworyny należy unikać w przypadku zapalenia płuc wywołanego przez P. jiroveci (patrz OSTRZEŻENIA).
Zaburzenia elektrolitowe
Wysokie dawki trimetoprimu, stosowane u pacjentów z zapaleniem płuc wywołują stopniowe, ale odwracalne zwiększenie stężenia potasu w surowicy u znacznej liczby pacjentów. Nawet leczenie zalecanymi dawkami może spowodować hiperkaliemię, jeśli trimetoprim podawany jest pacjentom z zaburzeniami metabolizmu potasu, z niewydolnością nerek lub jeśli jednocześnie podawane są leki, o których wiadomo, że wywołują hiperkaliemię. U tych pacjentów uzasadnione jest ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy.
Silna i objawowa hiponatremia może wystąpić u pacjentów otrzymujących sulfametoksazol i trimetoprim, szczególnie w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez P. jiroveci. Ocena pod kątem hiponatremii i odpowiednia korekta jest konieczna u pacjentów z objawami, aby zapobiec zagrażającym życiu powikłaniom.
Podczas leczenia należy zapewnić odpowiednie przyjmowanie płynów i wydalanie moczu, aby zapobiec krystalurii. Pacjenci, którzy są „wolnymi acetylatorami” mogą być bardziej podatni na idiosynkratyczne reakcje na sulfonamidy.
Informacje dla pacjentów: Pacjentów należy poinformować, że leki przeciwbakteryjne, w tym tabletki sulfametoksazolu i trimetoprimu, powinny być stosowane wyłącznie w leczeniu zakażeń bakteryjnych. Nie leczą one zakażeń wirusowych (np. zwykłego przeziębienia). Jeśli sulfametoksazol i trimetoprim w postaci tabletek są przepisywane w leczeniu zakażeń bakteryjnych, pacjenci powinni zostać poinformowani, że pomimo częstego uczucia poprawy na początku leczenia, lek należy przyjmować dokładnie według zaleceń. Pominięcie dawek lub nieukończenie pełnego kursu terapii może (1) zmniejszyć skuteczność natychmiastowego leczenia i (2) zwiększyć prawdopodobieństwo, że bakterie rozwiną oporność i nie będą mogły być leczone sulfametoksazolem i trimetoprimem w tabletkach lub innymi lekami przeciwbakteryjnymi w przyszłości.
Pacjentów należy pouczyć, aby utrzymywali odpowiednie spożycie płynów w celu zapobiegania krystalurii i tworzeniu się kamieni.
Biegunka jest częstym problemem spowodowanym przez antybiotyki, który zwykle kończy się po odstawieniu antybiotyku. Czasami po rozpoczęciu leczenia antybiotykami, u pacjentów mogą wystąpić wodniste lub krwawe stolce (z lub bez skurczów żołądka i gorączki) nawet do dwóch lub więcej miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki antybiotyku. W takim przypadku pacjenci powinni jak najszybciej skontaktować się ze swoim lekarzem.
Badania laboratoryjne: U pacjentów otrzymujących sulfametoksazol i trimetoprim należy często wykonywać pełne morfologie krwi; w przypadku stwierdzenia znacznego zmniejszenia liczby któregokolwiek z tworzących się elementów krwi, należy przerwać stosowanie sulfametoksazolu i trimetoprimu. Podczas leczenia należy wykonywać badanie moczu z dokładnym badaniem mikroskopowym oraz badania czynności nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.
Interakcje z lekami:
Możliwość wpływu sulfametoksazolu i trimetoprimu na inne leki
Trimetoprim jest inhibitorem CYP2C8, a także transportera OCT2. Sulfametoksazol jest inhibitorem CYP2C9. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania sulfametoksazolu i trimetoprimu z lekami, które są substratami CYP2C8 i 2C9 lub OCT2.
Zgłaszano zwiększoną częstość występowania małopłytkowości z plamicą u pacjentów w podeszłym wieku otrzymujących jednocześnie niektóre leki moczopędne, głównie tiazydy.
Zgłaszano, że sulfametoksazol i trimetoprim mogą wydłużać czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących lek przeciwzakrzepowy warfarynę (substrat CYP2C9). Należy pamiętać o tej interakcji w przypadku podawania sulfametoksazolu i trimetoprimu pacjentom stosującym już leczenie przeciwzakrzepowe i ponownie ocenić czas krzepnięcia.
Sulfametoksazol i trimetoprim mogą hamować metabolizm wątrobowy fenytoiny (substratu CYP2C9). Sulfametoksazol i trimetoprim, podawane w powszechnie stosowanych dawkach klinicznych, wydłużały okres półtrwania fenytoiny o 39% i zmniejszały szybkość klirensu metabolicznego fenytoiny o 27%. Podczas jednoczesnego podawania tych leków należy zachować czujność ze względu na możliwość nadmiernego działania fenytoiny.
Sulfonamidy mogą również wypierać metotreksat z miejsc wiązania z białkami osocza i mogą konkurować z nerkowym transportem metotreksatu, zwiększając w ten sposób stężenie wolnego metotreksatu.
Donoszono o znacznej, ale odwracalnej nefrotoksyczności podczas jednoczesnego stosowania sulfametoksazolu i trimetoprimu oraz cyklosporyny u biorców przeszczepu nerki.
Zwiększone stężenie digoksyny we krwi może wystąpić podczas jednoczesnego leczenia sulfametoksazolem i trimetoprimem, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy.
Zwiększone stężenie sulfametoksazolu we krwi może wystąpić u pacjentów otrzymujących jednocześnie indometacynę.
Okcydentalne doniesienia sugerują, że u pacjentów otrzymujących pirymetaminę jako profilaktykę malarii w dawkach przekraczających 25 mg tygodniowo może wystąpić niedokrwistość megaloblastyczna, jeśli przepisany zostanie sulfametoksazol i trimetoprim.
Skuteczność trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych może się zmniejszyć podczas jednoczesnego podawania z sulfametoksazolem i trimetoprimem.
Sulfametoksazol i trimetoprim nasilają działanie doustnych leków hipoglikemizujących, które są metabolizowane przez CYP2C8 (np, pioglitazon, repaglinid i rosiglitazon) lub CYP2C9 (np. glipizyd i gliburyd) lub eliminowane nerkowo przez OCT2 (np. metformina). Uzasadnione może być dodatkowe monitorowanie stężenia glukozy we krwi.
W piśmiennictwie odnotowano jeden przypadek toksycznego majaczenia po jednoczesnym przyjmowaniu sulfametoksazolu/trimetoprimu i amantadyny (substratu OCT2). Zgłaszano również przypadki interakcji z innymi substratami OCT2, memantyną i metforminą.
W piśmiennictwie opisano trzy przypadki hiperkaliemii u pacjentów w podeszłym wieku po jednoczesnym przyjmowaniu sulfametoksazolu/trimetoprimu i inhibitora konwertazy angiotensyny. 8,9
Interakcje lek/badania laboratoryjne: Sulfametoksazol i trimetoprim, a zwłaszcza składnik trimetoprimu, mogą zakłócać oznaczanie metotreksatu w surowicy krwi metodą kompetycyjnego wiązania białek (CBPA), gdy jako białko wiążące stosowana jest bakteryjna reduktaza dihydrofolianowa. Jednakże nie występują żadne zakłócenia, jeżeli metotreksat jest mierzony metodą radioimmunologiczną (RIA).
Występowanie sulfametoksazolu i trimetoprimu może również zaburzać wynik oznaczenia kreatyniny metodą alkalicznej reakcji pikrynianowej Jaffégo, powodując przeszacowanie o około 10% zakresu wartości prawidłowych.
Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności:
Karcynogeneza: Sulfametoksazol nie był rakotwórczy podczas oceny w 26-tygodniowym badaniu na myszach (Tg-rasH2) o działaniu nowotworowym w dawkach do 400 mg/kg/dobę sulfametoksazolu; co odpowiada 2,4-krotnemu narażeniu ogólnoustrojowemu u ludzi (w dawce dobowej 800 mg sulfametoksazolu p.o.).
Mutageneza: Nie przeprowadzono badań bakteryjnych mutacji odwrotnych in vitro zgodnie ze standardowym protokołem z sulfametoksazolem i trimetoprimem w skojarzeniu. Badanie aberracji chromosomalnych in vitro w limfocytach ludzkich z sulfametoksazolem/trimetoprimem dało wynik negatywny. W badaniach in vitro i in vivo na gatunkach zwierząt, sulfametoksazol/trimetoprim nie uszkadzał chromosomów. Testy mikrojądrowe in vivo były pozytywne po doustnym podaniu sulfametoksazolu/trimetoprimu. Obserwacje leukocytów uzyskanych od pacjentów leczonych sulfametoksazolem i trimetoprimem nie wykazały nieprawidłowości chromosomalnych.
Sulfametoksazol sam w sobie był pozytywny w teście bakteryjnym odwrotnej mutacji in vitro oraz w testach mikrojądrowych in vitro z użyciem hodowanych ludzkich limfocytów.
Trimetoprim sam w sobie był negatywny w testach bakteryjnych mutacji odwrotnych in vitro oraz w testach aberracji chromosomalnych in vitro z komórkami jajnika chomika chińskiego lub płuc z lub bez aktywacji S9. W badaniach in vitro z użyciem komety, mikrojądra i uszkodzeń chromosomalnych z wykorzystaniem hodowanych limfocytów ludzkich trimetoprim był pozytywny. U myszy po doustnym podaniu trimetoprimu nie odnotowano uszkodzeń DNA w testach Comet wątroby, nerek, płuc, śledziony lub szpiku kostnego.
Upośledzenie płodności: U szczurów, którym podawano doustnie dawki tak duże, jak 350 mg/kg/dobę sulfametoksazolu plus 70 mg/kg/dobę trimetoprimu, nie obserwowano szkodliwego wpływu na płodność lub ogólną sprawność reprodukcyjną – dawki w przybliżeniu dwukrotnie przekraczające zalecaną dawkę dobową u ludzi w przeliczeniu na powierzchnię ciała.
Ciąża:
Brak dużych, dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania sulfametoksazolu i trimetoprimu u kobiet w ciąży, Brumfitt i Pursell, 10 w badaniu retrospektywnym, przedstawili wyniki 186 ciąż, podczas których matka otrzymywała placebo lub sulfametoksazol i trimetoprim. Częstość występowania wad wrodzonych wynosiła 4,5% (3 z 66) u tych, które otrzymywały placebo i 3,3% (4 ze 120) u tych, które otrzymywały sulfametoksazol i trimetoprim. Nie było żadnych nieprawidłowości u 10 dzieci, których matki otrzymywały lek w pierwszym trymestrze. W oddzielnym badaniu Brumfitt i Pursell nie stwierdzili również żadnych wad wrodzonych u 35 dzieci, których matki otrzymywały doustnie sulfametoksazol i trimetoprim w momencie poczęcia lub krótko po nim.
Ponieważ sulfametoksazol i trimetoprim mogą zaburzać metabolizm kwasu foliowego, sulfametoksazol i trimetoprim należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu.
Działanie teratogenne: Kategoria ciążowa D.
Dane dotyczące ludzi:
Chociaż nie ma dużych prospektywnych, dobrze kontrolowanych badań z udziałem kobiet w ciąży i ich dzieci, niektóre retrospektywne badania epidemiologiczne sugerują związek między ekspozycją na sulfametoksazol/trimetoprim w pierwszym trymestrze ciąży a zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych, zwłaszcza wad cewy nerwowej, nieprawidłowości układu sercowo-naczyniowego, wad układu moczowego, rozszczepów jamy ustnej i stopy koślawej. Badania te były jednak ograniczone przez małą liczbę narażonych przypadków i brak dostosowania do wielu porównań statystycznych i czynników zakłócających. Badania te są ponadto ograniczone przez błędy pamięci, selekcji i informacji, a także przez ograniczoną możliwość uogólnienia ich wyników. Wreszcie, miary wyników różniły się między badaniami, co ograniczało porównania między badaniami. W innych badaniach epidemiologicznych nie wykryto istotnych statystycznie związków między narażeniem na sulfametoksazol/trimetoprim a określonymi malformacjami.
Dane dotyczące zwierząt:
W szczurach, doustne dawki 533 mg/kg sulfametoksazolu lub 200 mg/kg trimetoprimu powodowały skutki teratologiczne objawiające się głównie jako rozszczep podniebienia. Dawki te są w przybliżeniu 5 i 6 razy większe niż zalecana całkowita dawka dobowa dla ludzi w przeliczeniu na powierzchnię ciała. W dwóch badaniach na szczurach nie obserwowano działań teratologicznych, gdy 512 mg/kg mc. sulfametoksazolu stosowano w skojarzeniu z 128 mg/kg mc. trimetoprimu. W niektórych badaniach na królikach ogólne zwiększenie utraty płodu (martwe i zresorbowane koniuszki) było związane z dawkami trimetoprimu 6-krotnie większymi od dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi w przeliczeniu na powierzchnię ciała.
Działanie nieteratogenne: Patrz punkt przeciwwskazania.
Matki karmiące: Poziom trimetoprimu/sulfametoksazolu w mleku matki wynosi około 2% do 5% zalecanej dawki dobowej dla niemowląt w wieku powyżej 2 miesięcy. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania sulfametoksazolu i trimetoprimu kobietom karmiącym piersią, szczególnie w przypadku karmienia piersią, niemowląt z żółtaczką, chorych, zestresowanych lub wcześniaków, ze względu na potencjalne ryzyko przemieszczenia bilirubiny i kernicterus.
Stosowanie u dzieci: Sulfametoksazol i trimetoprim są przeciwwskazane u niemowląt w wieku poniżej 2 miesięcy (patrz punkty WSKAZANIA i PRZECIWWSKAZANIA).
Stosowanie w pediatrii: Badania kliniczne sulfametoksazolu i trimetoprimu nie obejmowały wystarczającej liczby osób w wieku 65 lat i starszych, aby określić, czy reagują one inaczej niż osoby młodsze.
Może istnieć zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych u pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie w przypadku występowania powikłań, np. zaburzonej czynności nerek i (lub) wątroby, możliwego niedoboru folianów lub jednoczesnego stosowania innych leków. Ciężkie reakcje skórne, uogólnione zahamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkty OSTRZEŻENIA i DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE), swoiste zmniejszenie liczby płytek krwi (z plamicą lub bez) oraz hiperkaliemia są najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi u pacjentów w podeszłym wieku. U osób otrzymujących jednocześnie niektóre leki moczopędne, głównie tiazydy, zgłaszano zwiększoną częstość występowania trombocytopenii z plamicą. Zwiększone stężenie digoksyny we krwi może wystąpić podczas jednoczesnego leczenia sulfametoksazolem i trimetoprimem, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy. U pacjentów w podeszłym wieku mogą wystąpić zmiany hematologiczne wskazujące na niedobór kwasu foliowego. Efekty te są odwracalne przez terapię kwasem foliowym. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy odpowiednio dostosować dawkę, a czas stosowania powinien być jak najkrótszy, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt DOSAGE AND ADMINISTRATION). Składnik trimetoprimowy sulfametoksazolu i trimetoprimu może powodować hiperkaliemię, gdy jest podawany pacjentom z zaburzeniami metabolizmu potasu, z niewydolnością nerek lub gdy jest podawany jednocześnie z lekami, o których wiadomo, że wywołują hiperkaliemię, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny. U tych pacjentów uzasadnione jest ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy. Zaleca się przerwanie leczenia sulfametoksazolem i trimetoprimem w celu zmniejszenia stężenia potasu w surowicy. Tabletki Sulfametoksazol i Trimetoprim zawierają 1,8 mg sodu (0,08 mEq) w każdej tabletce. Lek Sulfamethoxazole and Trimethoprim Double Strength Tablets zawiera 3,6 mg (0,16 mEq) sodu na tabletkę.
Parametry farmakokinetyczne dla sulfametoksazolu były podobne u osób w wieku geriatrycznym i u młodszych osób dorosłych. Średnie maksymalne stężenie trimetoprimu w surowicy było większe, a średni klirens nerkowy trimetoprimu był mniejszy u pacjentów geriatrycznych w porównaniu z młodszymi pacjentami (patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA: Farmakokinetyka geriatryczna).