Te powszechne objawy neuropsychiatryczne związane z demencją niosą ze sobą ryzyko obniżenia jakości życia, zwiększenia kosztów opieki, szybszego pogorszenia funkcji poznawczych i ogromnego obciążenia opiekunów. Opiekunowie często zaniedbują własne potrzeby fizyczne i emocjonalne, co może prowadzić do depresji, niepokoju, drażliwości i bezsenności.1-4 Kiedy opiekunowie są wypaleni i sami mają objawy, ryzyko niewłaściwej opieki nad pacjentem, nie wspominając o zaniedbaniach i nadużyciach, staje się znacznie większe.
Zwiększone obciążenie opiekunów, w szczególności, niesie ze sobą znaczące reperkusje dla pacjentów i rodzin, ponieważ stres opiekunów jest wyraźnie związany z szybszą instytucjonalizacją pacjentów. Oprócz często trudnych emocjonalnych reperkusji związanych z umieszczeniem bliskiej osoby w domu opieki, wczesna instytucjonalizacja ma oczywiste implikacje finansowe dla całego systemu opieki zdrowotnej. Rzeczywiście, objawy neuropsychiatryczne mogą skrócić czas do umieszczenia w domu opieki nawet o 2 lata. Chociaż dane są sprzeczne, niektóre badania wykazały związek między objawami neuropsychiatrycznymi a zwiększoną śmiertelnością.5
Jak powszechne i osłabiające są te objawy, klinicyści mają niewiele sposobów, aby odpowiednio się nimi zająć. Nie ma zatwierdzonych przez FDA metod leczenia pacjentów z pobudzeniem lub psychozą związaną z demencją. Co więcej, dane historyczne dotyczące leczenia pacjentów domów opieki z takimi zaburzeniami psychicznymi (w tym z objawami neuropsychiatrycznymi związanymi z demencją) oraz najnowsze dane dotyczące ryzyka stosowania leków przeciwpsychotycznych w tej populacji sprawiły, że wybór sposobu postępowania stał się jeszcze bardziej skomplikowany.
Rozważania historyczne
Do niedawna stan psychiczny pensjonariuszy domów opieki był często źle diagnozowany lub ignorowany. Prowadziło to do związanych z tym problemów zaniedbania lub niewłaściwego leczenia, często z zastosowaniem ograniczeń fizycznych i tak zwanych ograniczeń chemicznych. Wczesne dane wskazują, że 25% z 1.3 miliona pensjonariuszy domów opieki było krępowanych fizycznie w celu kontroli problemów behawioralnych, pomimo potencjalnych negatywnych skutków urazów, uszkodzeń skóry i demoralizacji, jak również faktu, że krępowanie fizyczne nie zmniejsza zaburzeń behawioralnych.6
Badania z lat 70. i 80. wykazały, że od 20% do 50% pensjonariuszy domów opieki otrzymywało leki psychotropowe.7-12 Niestety, nie przywiązywano dużej wagi do dokumentowania rozpoznań psychiatrycznych pensjonariuszy, rejestrowania wyników badań stanu psychicznego i uzyskiwania konsultacji psychiatrycznych. Wyrażono szczególne zaniepokojenie faktem, że leki neuroleptyczne były stosowane jako forma przymusu chemicznego, bez uwzględnienia mniej obciążających i ryzykownych form leczenia, takich jak alternatywne klasy leków lub interwencje behawioralne. Ponadto, po rozpoczęciu leczenia lekiem neuroleptycznym, pacjenci często kontynuowali schemat przez długi czas, bez wyraźnych wskazań lub prób zmniejszenia dawki lub zaprzestania stosowania leku, gdy ostre objawy były stabilne.
Nieprawidłowe użycie i nadużywanie tych form przymusu były głównymi antecedensami dla szeroko zakrojonej reformy domów opieki uchwalonej w 1987 roku. Omnibus Budget Reconciliation Act’s (OBRA) Nursing Home Reform Act doprowadził do powstania przepisów federalnych wymagających badań przesiewowych przed przyjęciem do szpitala w kierunku zaburzeń psychicznych, zakazujących niewłaściwego (np. w celu zdyscyplinowania) stosowania środków obezwładniających oraz tworzących specyficzne wskazania i wytyczne do stosowania leków przeciwpsychotycznych.13-15 Ogólnie rzecz biorąc, badania wykazały, że przepisy OBRA miały zamierzony wpływ na stosowanie leków przeciwpsychotycznych: znaczne zmniejszenie ich stosowania bez znaczącego jednoczesnego zwiększenia stosowania innych leków.13,16
Antypsychotyki w leczeniu neuropsychiatrycznych objawów otępienia?
Przez długi czas uważano, że atypowe leki przeciwpsychotyczne są lekami z wyboru w leczeniu zaburzeń zachowania w otępieniu. Dlatego lekarze klinicyści mający do czynienia z pacjentami z trudnymi problemami behawioralnymi, u których nie ma zatwierdzonych przez FDA metod leczenia, często stosowali te leki jako leczenie pierwszego rzutu.
W sumie atypowe leki przeciwpsychotyczne wydają się mieć umiarkowaną skuteczność w leczeniu objawów neuropsychiatrycznych otępienia typu alzheimerowskiego, chociaż w kilku badaniach nie stwierdzono, aby ich działanie różniło się istotnie od działania placebo.17-19 W metaanalizie 15 randomizowanych, kontrolowanych badań atypowych leków przeciwpsychotycznych, w których miarą wyniku była psychoza i/lub pobudzenie w otępieniu, globalna ocena stanu objawów neuropsychiatrycznych poprawiła się tylko w łącznej analizie risperidonu i aripiprazolu.17 Wyniki odnoszące się konkretnie do psychozy poprawiły się tylko w badaniach z zastosowaniem risperidonu.17 Pełna interpretacja tych danych jest trudna, ponieważ badania te przeprowadzono w różnych warunkach, z zastosowaniem różnych miar wyników.
W ostatnim badaniu Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness-Alzheimer Disease (CATIE-AD) podjęto próbę oceny skuteczności atypowych leków przeciwpsychotycznych w leczeniu psychozy lub pobudzenia w otępieniu, przy czym w początkowej fazie badania zastosowano pozornie bardziej istotny wynik: czas do przerwania leczenia z jakiegokolwiek powodu. Pacjenci byli randomizowani do olanzapiny, kwetiapiny, risperidonu lub placebo. Co ciekawe, atypowe leki przeciwpsychotyczne nie okazały się lepsze od placebo pod względem pierwszorzędowego (czas do przerwania leczenia z jakiegokolwiek powodu) lub drugorzędowego (skala Clinical Global Impression) wyniku w ciągu 12 tygodni.20
Chociaż badanie zostało zaprojektowane tak, aby odpowiedzieć na pytanie o skuteczność, istnieje kilka interesujących kwestii. Na przykład, pacjenci w ramieniu placebo najczęściej zmieniali się z powodu braku skuteczności, podczas gdy pacjenci w różnych ramionach leczenia mieli wyższe wskaźniki zmian z powodu działań niepożądanych. Jednak leki, na które pacjenci byli przełączani i często kontynuowali leczenie, miały podobne wskaźniki działań niepożądanych. Sugeruje to, że istnieją leki, które wykazują skuteczność u niektórych pacjentów, i że w ich przypadku działania niepożądane były uważane za tolerowane w świetle skuteczności. Ponadto główną miarą wyniku był czas do przerwania leczenia (w tym zmiany leku), a klinicyści wiedzieli, że tylko pierwsza faza badania obejmowała ramię placebo. Dlatego w pierwszej fazie częstość zmiany leków mogła być większa niż częstość dostosowywania dawki.
Wyniki badań sugerują zróżnicowany wzór odpowiedzi na leki przeciwpsychotyczne. Schneider i współpracownicy17 stwierdzili lepszą globalną odpowiedź neuropsychiatryczną u pacjentów bez psychozy, co sugeruje, że atypowe leki przeciwpsychotyczne mogą być bardziej skuteczne u pacjentów z samym pobudzeniem. Chociaż niektóre randomizowane badania kontrolowane zdawały się wykazywać umiarkowany efekt w leczeniu zachowań agresywnych i pobudzenia, inne nie. Do atypowych leków przeciwpsychotycznych, które wykazywały pewną skuteczność, należały risperidon, olanzapina i aripiprazol.17
Chociaż profil działań niepożądanych starszych, konwencjonalnych (typowych) leków przeciwpsychotycznych zniechęcił wielu klinicystów do ich stosowania, są one nadal szeroko stosowane u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. Jednak gdy typowe leki przeciwpsychotyczne porównywano z atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi w 4 randomizowanych badaniach kontrolowanych, nie było dowodów wskazujących na to, że konwencjonalne leki były lepsze w leczeniu objawów psychotycznych lub behawioralnych w chorobie Alzheimera.21-24 W trzech z tych badań porównywano risperidon z haloperydolem, a w 1 badaniu kwetiapinę z haloperydolem. Chociaż nie udowodniono przewagi skuteczności atypowych leków przeciwpsychotycznych, wiadomo, że konwencjonalne leki przeciwpsychotyczne wiążą się z większym ryzykiem wystąpienia objawów pozapiramidowych, takich jak drżenie i sztywność, akatyzja i dyskinezy tardywne, zwłaszcza w populacjach osób starszych.
Pacjenci w podeszłym wieku są ogólnie bardziej wrażliwi na działania niepożądane leków, częściowo z powodu związanych z wiekiem zmian w farmakokinetyce.25 W ostatnich latach ujawniły się działania niepożądane związane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. Jednymi z najbardziej niepokojących działań niepożądanych związanych z tymi lekami są zdarzenia naczyniowo-mózgowe.26 Ostrzeżenie FDA z 2003 roku dotyczyło zdarzeń niepożądanych ze strony układu naczyniowo-mózgowego (udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny), z których część zakończyła się zgonem, u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą i/lub pobudzeniem związanym z demencją w badaniach risperidonu. Producent risperidonu dodał do informacji dotyczących stosowania leku ostrzeżenie dotyczące ryzyka wystąpienia udaru mózgu u pacjentów w podeszłym wieku z demencją. Podobne ostrzeżenia zastosowano później do innych atypowych leków przeciwpsychotycznych, a od 2005 roku FDA wymaga ostrzeżenia w postaci czarnej skrzynki dla wszystkich leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji.
W metaanalizie zbiorczej częstość zdarzeń mózgowo-naczyniowych wynosiła 1,9% u pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi w porównaniu z 0,9% u pacjentów, którzy otrzymywali placebo, a ryzyko śmiertelności z wszystkich przyczyn było około 1,6 razy większe u leczonych pacjentów.17 Wydaje się, że leki przeciwpsychotyczne pierwszej generacji (typowe) niosą ze sobą co najmniej taki sam poziom ryzyka, a w 2008 roku FDA zażądała podobnego ostrzeżenia dla tych leków.
Racjonalne podejście do leczenia
Zagadką pozostaje leczenie pacjentów z neuropsychiatrycznymi objawami choroby Alzheimera: niezwykle częste objawy, w połączeniu z towarzyszącymi im chorobami, którym brakuje skutecznej i bezpiecznej strategii leczenia.
Wiele sytuacji klinicznych nie jest niebezpiecznych; dlatego, pamiętając o zasadzie „po pierwsze nie szkodzić”, przed rozważeniem zastosowania atypowych leków przeciwpsychotycznych należy spróbować innych interwencji. Po pierwsze, należy wykluczyć potencjalną organiczną etiologię problemów behawioralnych pacjenta. Na przykład, nieleczony ból lub infekcje dróg moczowych są częstymi przyczynami zmian w zachowaniu. Interwencje niefarmakologiczne, takie jak stymulacja poznawcza, a także paradygmaty zarządzania zachowaniem, takie jak uspokajanie, powtarzanie i przekierowywanie, poszukiwanie antecedencji zachowań i sprawdzanie, jak można je modulować, a także dzielenie zadań na prostsze części lub ograniczanie wyboru, mogą być bardzo pomocne. Inne interwencje, które zostały wypróbowane, choć nie były rygorystycznie badane, obejmują modulację oświetlenia pokoju i poziomu hałasu, aromaterapię, muzykoterapię, terapię z udziałem zwierząt domowych, terapię sztuką i zorganizowane programy ćwiczeń.
Wielokrotne klasy leków poza lekami przeciwpsychotycznymi były stosowane w celu rozwiązania objawów behawioralnych demencji. Leki przeciwdepresyjne, w tym SSRI i trazodon; leki przeciwdrgawkowe, takie jak gabapentyna, lamotrygina i kwas walproinowy; a nawet inhibitory cholinoesterazy i memantyna były stosowane ze zmiennym powodzeniem.27-30 Chociaż nie ma prawdziwych dowodów potwierdzających, która interwencja będzie najbardziej pomocna u danego pacjenta, należy zastosować racjonalne podejście obejmujące identyfikację objawów docelowych i ścisłe monitorowanie skuteczności i działań niepożądanych. Ogólnie rzecz biorąc, łagodne lub rzadkie objawy, które można przewidzieć (np. „sundowning”) lub takie, które można leczyć „prn”, można często opanować za pomocą trazodonu lub gabapentyny w małej dawce. Inne, łagodne do umiarkowanych objawy, szczególnie te z towarzyszącym lękiem lub depresją, mogą być ukierunkowane z początkową próbą SSRI.
Jeśli objawy są ciężkie, próba terapii przeciwpsychotycznej jest odpowiednia, jeśli inne metody leczenia zostały wyczerpane. Decyzję o zastosowaniu leku przeciwpsychotycznego podejmuje się zwykle wtedy, gdy przewidywane korzyści z takiej próby przewyższają potencjalne ryzyko. Decyzja ta powinna być zawsze poprzedzona dyskusją z rodziną lub opiekunami w celu oceny celów opieki (np. uniknięcie hospitalizacji lub umieszczenia w domu opieki, opanowanie silnej agresji). Ważne jest, aby przeprowadzić delikatną i świadomą dyskusję z rodziną lub opiekunami, zwracając uwagę na paliatywny charakter tej interwencji, jak również na potencjalne ryzyko. Objawy docelowe powinny być zidentyfikowane, określone ilościowo (częstość i nasilenie) i monitorowane, a pacjent powinien być ściśle monitorowany pod kątem potencjalnych działań niepożądanych (np. za pomocą okresowych badań EKG w celu sprawdzenia odstępu QT i zalecanych badań metabolicznych).
Przy tak powszechnych niepokojących objawach i leczeniu, które jest tylko umiarkowanie skuteczne, a jednocześnie potencjalnie szkodliwe, zagadka, jak najlepiej pomóc pacjentom i rodzinom, pozostaje nieuchwytna.
Kaufer DI, Cummings JL, Christine D, et al. Assessing the impact of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease: the Neuropsychiatric Inventory Caregiver Distress Scale.
J Am Geriatr Soc.
1998;46:210-215.
Fuh JL, Liu CK, Mega MS, et al. Behavioral disorders and caregivers’ reaction in Taiwanese patients with Alzheimer’s disease.
Int Psychogeriatr.
2001;13:121-128.
Donaldson C, Tarrier N, Burns A. Determinants of carer stress in Alzheimer’s disease.
Int J Geriatr Psychiatry.
1998;13:248-256.
Cuijpers P. Depressive disorders in caregivers of dementia patients: a systematic review.
Aging Ment Health.
2005;9:325-330.
Wilson RS, Tang Y, Aggarwal NT, et al. Hallucinations, cognitive decline, and death in Alzheimer’s disease.
Neuroepidemiology.
2006;26:68-75.
The National Nursing Home Survey
. Hyattsville, MD: US Dept of Health, Education, and Welfare, National Center for Health Statistics; lipiec 1979. Publikacja DHEW PHS 79-1794.
Avorn J, Dreyer P, Connelly K, Soumerai SB. Stosowanie leków psychoaktywnych i jakość opieki w domach spokojnej starości. Wnioski i implikacje dla polityki w badaniu obejmującym cały stan.
N Engl J Med.
1989;320:227-232.
Beers M, Avorn J, Soumerai SB, et al. Psychoactive medication use in intermediate-care facilities residents.
JAMA.
1988;260:3016-3020.
Burns EM, Buckwalter KC. Pathophysiology and etiology of Alzheimer’s disease.
Nurs Clin North Am.
1988;23:11-29.
Cohen-Mansfield J. Agitated behaviors in the elderly. II. Wstępne wyniki u osób z obniżoną sprawnością poznawczą.
J Am Geriatr Soc.
1986;34:722-727.
Teeter RB, Garetz FK, Miller WR, Heiland WF. Psychiatric disturbances of aged patients in skilled nursing homes.
Am J Psychiatry.
1976;133:1430-1434.
Zimmer JG, Watson N, Treat A. Behavioral problems among patients in skilled nursing facilities.
Am J Public Health.
1984;74:1118-1121.
Health Care Financing Administration. Medicare i Medicaid: wymagania dla zakładów opieki długoterminowej, przepisy końcowe.
Federal Register.
26 września 1991;56:48865-48921.
Health Care Financing Administration. Medicare i Medicaid programy: preadmission screening i roczny przegląd rezydenta.
Federal Register.
November 30, 1992;57:56450-56504.
Health Care Financing Administration. Medicare i Medicaid: ocena rezydentów w placówkach opieki długoterminowej.
Federal Register
. December 28, 1992;57:61614-61733.
Shorr RI, Fought RL, Ray WA. Zmiany w stosowaniu leków przeciwpsychotycznych w domach opieki podczas wdrażania przepisów OBRA-87.
JAMA.
1994;271:358-362.
Schneider LS, Dagerman K, Insel PS. Efficacy and adverse effects of atypical antipsychotics for dementia: meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials.
Am J Geriatr Psychiatry.
2006;14:191-210.
Maher AR, Maglione M, Bagley S, et al. Efficacy and comparative effectiveness of atypical antipsychotic medications for off-label uses in adults: a systematic review and meta-analysis .
JAMA.
2011;306:1359-1369.
Kindermann SS, Dolder CR, Bailey A, et al. Pharmacological treatment of psychosis and agitation in elderly patients with dementia: four decades of experience.
Drugs Aging.
2002;19:257-276.
Sultzer DL, Davis SM, Tariot PN, et al; CATIE-AD Study Group. Clinical symptom responses to atypical antipsychotic medications in Alzheimer’s disease: phase 1 outcomes from the CATIE-AD effectiveness trial.
Am J Psychiatry.
2008;165:844-854.
Chan WC, Lam LC, Choy CN, et al. A double-blind randomised comparison of risperidone and haloperidol in the treatment of behavioural and psychological symptoms in Chinese dementia patients.
Int J Geriatr Psychiatry.
2001;16:1156-1162.
De Deyn PP, Rabheru K, Rasmussen A, et al. A randomized trial of risperidone, placebo, and haloperidol for behavioral symptoms of dementia.
Neurology.
1999;53:946-955.
Tariot PN, Schneider L, Katz IR, et al. Quetiapine treatment of psychosis associated with dementia: a double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial .
Am J Geriatr Psychiatry.
2006;14:767-776.
Suh GH, Son HG, Ju YS, et al. A randomized, double-blind, crossover comparison of risperidone and haloperidol in Korean dementia patients with behavioral disturbances.
Am J Geriatr Psychiatry.
2004;12:509-516.
Leon C, Gerretsen P, Uchida H, et al. Sensitivity to antipsychotic drugs in older adults.
Curr Psychiatry Rep.
2010;12:28-33.
Mittal V, Kurup L, Williamson D, et al. Risk of cerebrovascular adverse events and death in elderly patients with dementia when treated with antipsychotic medications: a literature review of evidence.
Am J Alzheimers Dis Other Demen.
2011;26:10-28.
Kim Y, Wilkins KM, Tampi RR. Use of gabapentin in the treatment of behavioural and psychological symptoms of dementia: a review of the evidence.
Drugs Aging.
2008;25:187-196.
De León OA. Leczenie objawów psychotycznych za pomocą lamotryginy w chorobie Alzheimera.
J Clin Psychopharmacol.
2004;24:232-233.
Tariot PN, Raman R, Jakimovich L, et al; Alzheimer’s Disease Cooperative Study; Valproate Nursing Home Study Group. Divalproex sodium in nursing home residents with possible or probable Alzheimer Disease complicated by agitation: a randomized, controlled trial.
Am J Geriatr Psychiatry.